黃景政老師專訪｜美國俄亥俄州立大學醫學院

在今（2023）年 7 月，我們很榮幸採訪到目前任教於美國俄亥俄州立大學醫學院（College of Medicine, The Ohio State University）的傑出學者：黃景政老師。黃老師實驗室的研究重點為：以不同疾病模型，剖析巨噬細胞 （macrophages） 或先天性淋巴細胞 （innate lymphoid cells ; ILCs）內的代謝路徑變化如何影響其自身的免疫功能，例如腫瘤微環境（tumor microenvironment; TME）、以及發炎性腸道疾病 （inflammatory bowel disease; IBD） 等。在採訪過程中地與我們分享他的學思歷程、學術研究與職涯選擇，並給予年輕科學家寶貴的學習建議及研究指引。

經歷：
2023-present 美國俄亥俄州立大學（The Ohio State University; OSU）醫學院 副教授
2018-2023 美國凱斯西儲大學醫學院（Case Western Reserve University School of Medicine; CWRU）助理教授
2011-2018 美國聖路易斯華盛頓大學醫學院（Washington University in St. Louis School of Medicine; WUSTL）博士後研究
2010-2011 美國 Trudeau Institute 士研

學歷：
2006-2010 英國倫敦帝國學院（Imperial College London）細胞與分子生物學 博士
2001-2003 長庚大學 基礎醫學研究所 碩士
1997-2001 中原大學 化學系 學士

研究領域：在不同疾病模型中免疫細胞內代謝轉換（metabolic reprogramming）的功能性角色。

Part. I： 學思歷程與學術職涯

從化學到生醫：大環境的重要性、了解自身興趣並進行規劃

「是什麼契機讓老師轉換專業領域呢？」
在當年大時，於不長數與物理，因此選擇了自身較不排斥的化學系，但在讀化學系期間，主科的有機化學的成績不甚理想，進而對繼續往化學領域研究失去了信心。在 1998 年時，那年我大二，生命科學正處於在顛覆性、關鍵技術突破起飛的時期，於是我覺得可以嘗試鑽研生物化學這門學科，因此在大二那年暑假加入了系上唯一一個做生化的實驗室做專題研究，並持續到大學畢業，因這契機啟蒙了我在生化領域的興趣，爾後也順利考上了長庚大學的基礎醫學研究所微生物組。在選擇碩士指導教授時，我是選老師不選題目，我的碩士指導教授心態非常開放，當初剛從英國劍橋回國任教，主要研究寄生蟲生化與分生，雖然當初病毒學、細菌學、及癌症研究非常熱門，而寄生蟲學的研究其實也一樣重要但卻是相對冷門競爭也相對小。然而我覺得寄生蟲生化是門相當特別也相當有趣的學門；雖然上述幾個領域相差甚遠，但其在技術方面都是互通的，例如 DNA 及 RNA 萃取（extraction），甚至轉染技術（transfection）等。總而言之，我認為「規劃」非常重要，必須要選擇自己有興趣的領域。

從博士班、博士後到尋找教職：了解自己的需求與目標、並追尋屬於自己的 niche

「請問老師當初在選擇攻讀博班與博後的原因與考量有哪些呢？又為何選擇美國發展自己的學術職涯呢？」
在大學時期我就以成為教授為目標，只因為當時我對教授這份工作性質是一無所知的，而最大的憧憬是它的工作好像就是“教教書做做研究”，然後工作時間”非常彈性”；也因此立志要出國讀書然後回國任教。當初憑自己 “Naive” 的衝勁，在碩班畢業及退伍後在中研院擔任研究助理並同時準備博士班申請。我當初選擇英國為主要申請國家的原因有兩個，第一個是我本身不太喜歡修課，然而美國博士班第一年都得必須修課；而英國不需要修課只需要專心於自己研究的課題，然後修業期間也相對短。第二個原因則是受到碩士班畢業於英國劍橋大學的指導教授深刻影響，對於英倫的學術自由的嚮往，從他口中我也大致拼湊出了英國博士班的系統。一般來說英國博士班約莫四年畢業，前面三年在實驗室專心做研究課題，最後一年撰寫論文。而當初的我也選定自己的博班研究想繼續延續自己的寄生蟲生化的專業，專注在寄生性線蟲（parasitic nematodes）細胞與分子生物學，因此我便針對英國且有在做寄生性線蟲研究的前幾學校的實驗室進行申。

如同前面提到，我在英國攻讀博士時，研究主軸為寄生蟲、分子生物及細胞生物相關領域，但若單純以此研究課題回台灣然後申請國科會研究計畫，有很大的可能難以獲得重點的經費支持。於是，我便毅然決然決定必須得在博士後的研究題目上有所創新與變動，但還是想繼續利用寄生蟲研究模式基礎，因此決定往免疫領域發展。剛好 2010 年代謝（metabolism）領域的研究正興起，而當時的我也認為美國是做科學研究的重鎮，因此我選擇了免疫代謝（immunometabolism）研究先驅 － Prof. Edward Pearce 實驗室從事博士後研究。結合原先寄生蟲研究的專長，我博後第一年的研究專注在寄生蟲免疫代謝，並且一年半以後研究結果順利於 PLoS Pathogens 期刊接受發表 [1]。在投期刊期間我也開始準備台灣教職的申請，然而當時並達到台灣大學應有的準要，而被絕。也如此，便續留美國完成後續博後研究。2012 年時，新的研究題目為探討巨噬细胞（macrophages）中的免疫代謝機制，這與實驗室先前主要用樹突細胞（dendritic cells）有很大的不同之處。當時覺得這新的題目是有潛力能有關鍵性突破，後來也確實在 2014 年時發表於 Nature Immunology 上 [2]，也因為這樣的契機，決定留在美國，挑戰自己的極限在美國申請教職，因此我認為要找到屬於自己的專業和特長 （niche）對自己學術生涯規劃至關重要。

「在美國尋找教職，以及從 CWRU 轉換到 OSU 任教的過程與考量」
首先，也是最重要的：問自己為何想要找教職這份職業？是因為你喜歡做研究？喜歡教學？工作穩定？你想要啟發下一代年輕科學家？教授這個銜很酷？還只是大家都希你這麼？你必須釐清自己生涯規劃 – 你喜歡什麼以及你想要的是什麼？美國大學其實可以再分成教學型及研究型大學，如果是研究型大學，是要教學且做研究及撰寫計畫，你可以接受嗎？再者當你確定要走教職後，懂得如何「自我行銷」就變得格外重要，透過求職信（cover letter）、研究計畫 （research statement）和教學計畫（teaching statement）你得展現出你的過去研究成果及未來研究計畫來呈現出你的研究能力，在獲得面試時你不僅是要展現你獨特的研究專業性，還要展現出你能與人一同共事的人格特質，進而獲得對方的認可與青睞。

然而每間學校注重的部分都有些不同，身為年輕新進的教職員，學校的支持與研究環境，是你撰寫論文及申請研究計畫很重要的環節，然而在 CWRU 時，很可惜的有感受到這部分的支持。說到撰寫論文及研究計畫，它們是有截然不同與大相逕庭的撰寫模式。撰寫計畫要基本上要清楚明瞭，能讓讀者在短時間獲得你的計畫重點。在 CWRU 時，即使有好的想法，但因為經費與支持有限，會有比較多難處需要克服。即便如此，我的研究還是透過與不同實驗室的合作關係，精打細算的將經費花在重要的實驗上等方式，磕磕絆絆的在去年把研究成果以通訊作者的身分發表至 Nature Immunology 上 [3]。也因為這篇文章的發表，有幸受朋友邀約到 OSU 給學術演講，透過此機會展示自己實驗室的研究成果與方向，才得以受到 OSU 挖角，而實驗室就搬到這。一般情況下，老師要被挖角，通常要有重大的研究經費與成果，但以我自己為例，能有幸遇到賞識你在該領域的研究貢獻的「伯樂」也很重要。

後期間的訓對於找教職的重要性
1. 時間：一般來說做博後研究時程平均約莫五年左右，但如果做十年以上，這會大大降低申請到教職的可能性。
2. Big Picture：自己所要做的研究是否能與指導教授有區別？以我自己為例：自己博後老闆是做在寄生蟲中巨噬细胞的免疫代謝研究，所以博後後期我變開始著手建立腫瘤模式，探討腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages, TAMs）對腫瘤生成的影響，並帶到現在自己的實驗室中。
3. 期刊發表：好的期刊發表固然重要，但不一定非得都要 Nature、Cell 或 Science，至少要得是在自己領域中知名的學術期刊。
4. 博士後獎助金 （Fellowship）：若有好發表，通會相對很大會申請到獎金。這是一個式證明自己有撰寫申請研究經費的經驗與能力。
5. 研究經費（Grants）：雖然很多頂尖學校認為求職者不一定要帶研究經費，但很多申請者都有，例如：NIH K99/R00 transition grant，所以有沒有申請並拿到研究經費還是很重要。因此，若是你對自己的研究有 Big Picture，同時獲得指導教授的支持，便有相對高的機會申請到此研究經費。若真的不幸沒拿過研究經費，但至少也要有寫過申請研究經費計畫經驗。
6. 建立人脈 （Networking）：有好的人脈是可以幫助你的求職歷程，例如：有好的連結，哪裡有開缺，或許你就可以第一時間知情。另外，當人家夠認識你時，更容易在許多競爭者中脫穎而出。當學校在開教職缺時，學校其實是在找好相處的「同事」，能否一起共事且打拼顯得重要。更何很多求職者，景、能力及條都很優秀且差不情況下，人脈這時候就扮演至關重要的因素。

Part. II：免疫代謝研究分享

免疫細胞內的不正常謝被認為是導疾病的主因之一其中包括病原感，甚至是癌症。因近幾年來，探究免疫細胞在疾病模型中的調控也成為免疫領域的炙手問題。黃景政老師實驗室目前的研究方向聚焦於腫瘤微環境（tumor microenvironment）、免疫療法（immunotherapy）、免疫腫瘤學（immunooncology）以及免疫代謝（immunometabolism），特別著重在腫瘤微環境、發炎環境中如何控制巨噬細胞的代謝，以及探究這些代謝調控如何決定巨噬細胞的特性與功能以及應用於疾病療法。

巨噬細胞是先天免疫細胞，在生物面臨病原菌入侵時作為第一道防線，具有殺病原菌以及殺腫瘤細胞的功能，但 TAMs 進入腫瘤微環境時卻展現免疫抑制性（immunosuppressive，M2 macrophages 特性），成為＂背叛者＂；另一方面，後天免疫的 T 細胞在腫瘤微環境中的狀態是耗竭（exhausted）與失能（dysfunctional）的。綜合而言免疫細胞在腫瘤微境中的功能特性改變促進了腫瘤的生長。因此黃景政老師目前研究課題包括：

1. 釐清 TAM 在腫瘤微環境轉為免疫抑制特性的機制：黃老師實驗室試圖藉由操控代謝以降低巨噬細胞免疫抑制的特性，如此一來可減弱促腫瘤生長的效果。實驗室在過去發表在 Nature Immunology 的研究發現 [3]，腫瘤微環境會引發巨噬細胞產生內質網壓力反應（endoplasmic reticulum stress response, ER stress response），而 ER stress 會啟動一些代謝途徑的改變，例如絲胺酸（serine）與單碳代謝（one-carbon metabolism），進而影響粒線體（mitochondria）功能。黃老師藉由基因剔除（knockout）或基因敲落（knockdown）的方式抑制 ER stress reponse 中一個蛋白質，可降低巨噬細胞免疫抑的活、降低絲胺酸代，以期望可以減弱腫瘤生長的效果。

2. 探討疾病模型中免疫細胞的粒線體功能：一般而言，在腫瘤微環境中，T 細胞的粒線體功能是受損的，T細胞的狀態是是耗竭（exhausted）與失能的（dysfunctional），但 TAM 的粒線體功能是完好（intact）且活躍的，因此近期在這個主題探討的方向是 TAM 的 ER stress response 跟粒線體功能的關聯，並期望了解 ER stress response 與粒線體如何影響巨噬細胞的免疫功能，並促進腫瘤進展，更進一步釐清可否透過操控其中的訊息途徑，影響免疫反應與抑制腫瘤生長。

但由於黃老師自身過去的求學背景及博士後研究時接觸過的方向有先天性淋巴細胞（innate lymphoid cells; ILCs）、 炎性腸道疾病（Inflammatory bowel disease; IBD）、微細胞（microglia），茲海默症（Alzheimer’s disease）、寄生蟲感染parasitic infection）等，因此長期目標也將朝這些方向發展。同時也想了解大腦中的微膠細胞如何控制阿茲海默症的的病程進展，但仍會著重在先天免疫，並進一步探討後天免疫中的 T 細胞功能。

延伸閱讀｜藥物競爭—巨噬細胞代謝物協助癌細胞抵抗化療

「在細菌感染與腫瘤微環境中，巨噬細胞代謝途徑的差異」
在細菌或病毒感染時，巨噬細胞比較偏向促發炎的特性，即 M1 型巨噬細胞，此種表現型的巨噬細胞偏好利用糖解作用（glycolysis）這種快速產生能量的代謝途徑；但在蠕蟲（helminth）、寄蟲感染時、或於腫瘤微環境中，巨噬細胞的表現型偏向 M2 型，展現免疫制的特性，此特性的巨細胞高度依賴脂質代謝粒線體功能，與 M1 型的巨噬細胞在免疫代謝特性上截然不同。T 細胞也具有類似的現象，例如記憶型 T 細胞（memory T cells）較主要利用粒線體功能，效用型 T 細胞（effector T cells）細胞較傾向利用糖解作用，而在腫瘤微環境中，腫瘤細胞偏好葡萄糖代謝現象，即瓦氏效應（Warburg effect），導致在腫瘤微環境中，T 細胞缺乏糖可利用，其糖解作用非常弱、粒線體也是失能的，造成 T 細胞的耗竭與失能，無法發揮很好的殺腫瘤效果，所以代謝的確在免疫細胞功能上扮演重要角色，但代謝並非唯一的影響因子，還有其他的因素，如細胞激素（cytokines）、趨化因子（chemokines）等也會影響到免疫細胞的功能與發展，代謝只是其中一個影響因子。

延伸閱讀｜細胞能量不？！ 免疫檢查點 PD-1 在 T 胞代謝與耗竭中的功能性角

進行免疫代謝研究可能面臨的挑戰與未來展望

「進行免疫代謝研究未來有可能面臨哪些挑戰呢？」
無論是腫瘤細胞、免疫細胞或是其他正常的細胞都有自己的代謝，但細胞們具有相同的代謝途徑，所以使用藥物操控代謝時，可能面臨最大的挑戰是藥物無法專一性針對我們想要調控的細胞進行調控，藥物可能同時影響到其他細胞，進而產生副作用（side effect），例如利用藥物控制了巨噬細胞的代謝，也可能同時影響到常細胞或是腫瘤細胞的代謝。另一方面，調控代謝可能影響到轉錄因子（transcription factor），進而影響基與蛋白質的表現，是否能找下游的標的進行專一性調控，少不必要的副作用也是我們想探討的方向。目前有一些臨床試驗針對代謝的治療策略還在進行安全性與有效性的評估，也有許多團隊在不同的疾病模式，如阿茲海默症、腫瘤、感染等中探討細胞代謝的變化，但這些研究都目前僅限於臨床前動物實驗，因為很難評估這些針對代謝的策略是否具有專一性，所以可能產生的潛在副作用仍然是進行免疫代謝研究的一大挑戰。

「老師實驗室未來可能考慮結合哪方面的專業與技術呢？」
免疫代謝這個領域發展將近二十年了，近十年來變得較為熱門，如果只針對代謝這個領域其實會有發展侷限性，因此若能將免疫代謝與其他領域結合較有利於長遠的發展。代謝產物會從腸道微菌叢（gut microbiota）釋出，些代謝產物也可能影響到神經胞，所以現在有個新興的領域稱神經免疫學（neuroimmunology），而神經免疫機制也可能與代謝互相影響，我有興趣了解大腦中的免疫細胞一微膠細胞（microglia）的代謝，是否對神經細胞的發育或神經疾病進展產生影響，例如阿茲海默症或是腦瘤這樣的疾病。進行跨領域整合研究是未來的趨勢，早期代謝跟免疫是各自獨立的領域，是近十幾至二十年才整合形成免疫代謝。現在微菌叢的研究也跟神經科學結合在一起，例如腸道與大腦之間的溝通（gut-brain axis; 腸腦軸線），或是免疫細胞與神經細胞的交互作用等，這幾個方面也與代謝息息相關，需要靠很多大數據分析、先進的技術，以及透過跨領域的合作才能完成，未來如果要進行上這些方向的研究，一定是我的免疫代謝專長與其他領域的專合作才可能達成。

這幾年比較先進技術，如單細胞 RNA 定序（single cell RNA sequencing）、ATAC-seq（Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing）、空間轉錄體學（spatial transcriptomics）等，可針對組織一次性看眾多標記的全面性技術，但是這些技術還在發展中，我們未來可能會朝向跟其他團隊合作空間轉錄體或空間代謝體學（spatial metabolomics）分析，但這需要投注很多心力。此外，我們也希望未來可以結合表觀遺傳調控（epigenetic regulation）。表觀遺傳學的輔因子（cofactors）很多是代謝產物，例如組蛋白乙醯化（histone acetylation）的輔因子是乙醯輔酶A（acetyl-CoA），所以代謝會牽涉到表觀遺傳學的調控，而表觀遺傳學又影響基因表現，因此我們也想知道代謝如何影響觀遺傳的調控。

Part. III：給予年輕科學家的學習建議

「請問老師以自身經驗覺得要成為一位成功的 PI 的要件有哪些？如何在在學時期培養這些知能？」
若是還在學的大學生，且對做研究非常有興趣，甚至是以後立志想成為 PI 的話，可以花時間去不同的實驗室或是研發公司學習觀摩，像是當 internship student。跳出舒適圈，嘗試學習其他領域的知識也是一個可行的選擇，例如神經科學結合免疫學便是一個新的領域。以我為例，從化學換到生物，不是因為喜歡換領域，而是因為在舊的領域遇到了瓶頸。我在做寄生蟲時，不僅發現做寄生蟲蠻有趣的，而且還可以打造屬於自己的 “niche”。而我讀博班在思考如何申請 grant 時，思考到如果用寄生蟲感染模式結合當前趨勢的免疫學時，是否這樣的研究夠新穎能有助於經費申請呢？於是我就去旁聽大學部的免疫學，讓我面對申請博後的面試時，不至於一問三不知掌握不了問題。因此，要好好充實自己的能力和培養自我的優勢。

此外，時間管理也非常重要，要在有限時間內做最有效的事。這裡並非指坐在電腦桌看 paper 就是非常有效率的事，而是要能看完和看懂後，實際的去應用實踐在自己當前的研究課題上，才代表有真正的看進去。我也不是指要在實驗室待七天，且每天待二十四小時，我以前當博後時，大概早上九點進到實驗室，晚上六點下班接小孩，而周末也不一定會去實驗室；在這情況之下，我還是足以完成自己的研究進度。其實我認為做實驗不困難，但有新穎法與研究方向才是最不容易且最重要的。一個給學生的建議，多花時閱讀文獻，然後做實驗時踏實實的把實驗的控制組計好和實驗材料準備好，這才能正地有效提升研究做事效率達到事半倍。

我從這幾年找教職的奮鬥中體悟出成為 PI 這是一條不容易的路，有各式各樣的壓力；即使當上了 PI，在尋找研究經費與發表研究成果的過程也是非常焦慮的。我認為成為 PI 不僅要擁有克服壓力的能力，也要有懂得如何紓壓的方法。因此我也勉勵學生，在還在學時期時要認真修課，在其中探索什麼研究領域是自身最有興趣的同時，也要培養自己課外的正常休閒活動。有興趣的事不是指做了就要一直做下去，如果哪一天遇到了瓶頸與困難，要懂的自我修正或是轉換跑道。人生沒有一條路是白走的，但當你選擇另一條路時，要好新的規劃，並要好好地審問自己這條路是否為自己真正想走的，然後下來好好的去詮釋開拓這新選擇。

「招收學生或博後時，申請者的哪些能力和特質會比較受到 Stanley 的青睞？」
因為我的研究學習歷程比較不一樣，並非科班出身，也不是名牌頂大畢業，因此我並不太在意學生背景或是之前是否有相關領域的研究經驗等。我很願意給準備好的學生一個機會。舉我實驗室博士班學生為例，她大學沒有免疫相關研究經驗，但是她的企圖心好奇心和願意接受我的教學方式，同時和她努力不懈將其研究課題發至 Nature Immunology。

我在收學生時會非常注重 “presentation skill”，很多學生很在意是否有口音，但是我個人認為只要能在一個小時以內，能完整闡述出自己研究的成果與想法同時能清晰明瞭的回答提問，都是非常優秀且不容易的。當我收到一份履歷表時，我會先讓面試者寫一至兩頁的研究陳述，裡面的內容要包含根據面試者之前的經歷結合我實驗室的研究方向去陳述想要做什麼樣的研究與課題。其實寫一份一至兩頁好的研究陳述並不容易，當面試者動手寫時，便已經展現足夠的動機與決心；像這樣的面試者往往都會是我考慮的對象。此外如何解釋自己的實驗數據（interpret the data）以及如何思考以現在的數據為基礎進行下一步實驗，對我來說也是很重要的特質，因為這樣才可足以讓實驗進度更有效率地往前推展。

做研究並非是一蹴而就，或是立竿見影般地可以短期內獲得重大成果，它是一條漫漫長路，而這過程往往都是寂寞與痛苦的；但你若是想成為一 PI，你就得做好心理準備去經歷這些不為人知的辛苦。不過當 PI 並非都是痛的，還是有成就感的時候，像研究發現新東西、成果發表在的期刊，或是看到自己實驗室的學博後有優秀的表現，這就是一直是支持到現在的主要動力所在。

結語
黃老師在訪談中展現了自己的親和力，並且大方與我們分享自身的求學過程，以及職涯選擇的考量，同時也分享了免疫代謝研究可能遭遇的挑戰以及未來的研究方向。老師在訪談過程中不斷勉勵學生們要找到自己的 niche，也鼓勵我們要找到屬於自己的路。The Investigator Taiwan 由衷謝謝黃老師無私地分享。

參考文獻：
1. Huang, S. C. C., Freitas, T. C., Amiel, E., Everts, B., Pearce, E. L., Lok, J. B., & Pearce, E. J. (2012). Fatty acid oxidation is essential for egg production by the parasitic flatworm Schistosoma mansoni. PLoS pathogens, 8(10), e1002996. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002996
2. Huang, S. C. C., Everts, B., Ivanova, Y., O’sullivan, D., Nascimento, M., Smith, A. M., … & Pearce, E. J. (2014). Cell-intrinsic lysosomal lipolysis is essential for alternative activation of macrophages. Nature immunology, 15(9), 846-855. https://doi.org/10.1038/ni.2956
3. Raines, L. N., Zhao, H., Wang, Y., Chen, H. Y., Gallart-Ayala, H., Hsueh, P. C., … & Huang, S. C. C. (2022). PERK is a critical metabolic hub for immunosuppressive function in macrophages. Nature immunology, 23(3), 431-445. https://doi.org/10.1038/s41590-022-01145-x

延伸閱讀｜黃景政老師實驗室網站
延伸閱讀｜黃景政老師 OSU Faculty Profile
延伸閱讀｜何秉智老師專訪 （瑞士洛桑大學、路德維希癌症研究中心）

網路採訪於台灣時間 2023 年 7 月 23 日。

訪問｜蕭皓文、劉姿婷、張櫂杬、陳宜萱
撰稿｜蕭皓文、劉姿婷、張櫂杬、陳宜萱
審稿｜蕭皓文、黃景政老師