帕金森氏症（Parkinson’s disease）是一種神經退化性疾病（neurodegenerative disorder）。此疾病的特徵包含大腦黑質緻密部（substantia nigra pars compacta）多巴胺神經元的退化、大腦紋狀體（striatum）多巴胺神經支配（dopaminergic innervation）的喪失與多巴胺含量的減少。由 α – 突觸核蛋白（α-synuclein）聚集形成的路易氏體（Lewy body）是帕金森氏症最主要的病徵 [1]。帕金森氏症的神經退化現象具有相當長的潛伏期，若能探究此疾病初期的病理變化，或許能找到方法延遲或預防多巴胺神經元的退化。過去研究指出 α – 突觸核蛋白聚集於突觸所造成的異常交互作用會使突觸功能喪失（synaptic failure）。西班牙納瓦拉大學的研究團隊（Universidad de Navarra）透過大鼠實驗，以帕金森氏症初期為疾病標的，探討從 α -突觸核蛋白大量表現至多巴胺神經凋亡期間的反應機轉 [2]。
實驗團隊首先透過腺相關病毒載體（adeno-associated viral vector）建立會過度表現人類 α – 突觸核蛋白的大鼠模型，透過實驗證實 α – 突觸核蛋白的過度表現的確會造成多巴胺神經元退化，不過並不會直接導致運動功能衰退。團隊接著透過蛋白體學分析（proteomics） α – 突觸核蛋白的過度表現會誘發哪些蛋白表現變化，發現在 α – 突觸核蛋白過度表現的一至四週內，泛素羧基末端水解酶 – 15（ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 15，USP15）是唯一一個表現量穩定呈現上調（up-regulated）狀態的蛋白，而 CRYAB 和 YWAHQ 是唯二表現量穩定呈現下調（down-regulated）狀態的蛋白。過去研究指出 USP15 會抑制粒線體自噬作用（mitophagy），此蛋白的表現量增加表示粒線體的自噬作用會受到干擾；CRYAB 會藉由與異常摺疊的蛋白結合來避免蛋白聚集，此蛋白的表現量降低表示生物體本身應對蛋白異常摺疊的調節能力喪失；YWAHQ 則是於眾多訊息傳遞路徑中擔任傳導者的角色，此蛋白的表現量降低表示細胞內訊息傳遞可能較難順暢地進行。這些實驗結果顯示在 α – 突觸核蛋白過度表現的短時間內，多巴胺神經元難以維持突觸平衡（synaptic homeostasis），不論是能量調節、訊息傳遞抑或是蛋白清除的功能皆會受到影響。
接下來，研究團隊針對多巴胺神經元的軸突末端（axon terminal）探討 α – 突觸核蛋白過度表現是否會影響神經元內的粒線體微結構（mitochondrial ultrastructure）。團隊發現在 α – 突觸核蛋白過度表現四週後，受損粒線體的比例會上升，未遭破壞的粒線體的形狀會變得較為狹長。研究團隊也探討了 α – 突觸核蛋白過度表現對於神經元的神經支配功能與神經纖維型態的影響，發現在 α – 突觸核蛋白過度表現四週後，神經支配會降低，且神經纖維的型態會出現明顯改變，神經纖維的數量會減少，僅剩的神經纖維的型態會變大（圖一）。
圖一、在 α – 突觸核蛋白過度表現四週後，神經纖維的型態會出現明顯改變，神經纖維的數量會減少，僅剩的神經纖維的型態會變大。圖片來源：doi:10.1093/brain/awac087
此研究的重要性在於這是首次針對α-突觸核蛋白過度表現後造成的初期影響所進行的研究。實驗結果顯示α-突觸核蛋白的過度表現會造成粒線體失能，影響自噬與胞吞功能，突觸的型態也會產生變化，最終導致多巴胺神經元的凋亡。研究中也發現一些蛋白的異常表現，或許未來可找方法針對這些蛋白進行調控以治療或阻止疾病進程。不論是在疾病的機轉探討層面抑或是尋找可能作為疾病治療潛在標的的部分，此研究皆為帕金森氏症領域的研究開啟新的篇章。
Main Article:
Merino-Galán L, Jimenez-Urbieta H, Zamarbide M, et al. Striatal synaptic bioenergetic and autophagic decline in premotor experimental parkinsonism. Brain. 2022;145(6):2092-2107. doi:10.1093/brain/awac087
參考文獻：
[1] Calabresi P, Mechelli A, Natale G, Volpicelli-Daley L, Di Lazzaro G, Ghiglieri V. Alpha-synuclein in Parkinson’s disease and other synucleinopathies: from overt neurodegeneration back to early synaptic dysfunction. Cell Death Dis. 2023;14(3):176. Published 2023 Mar 1. doi:10.1038/s41419-023-05672-9.
[2] Merino-Galán L, Jimenez-Urbieta H, Zamarbide M, et al. Striatal synaptic bioenergetic and autophagic decline in premotor experimental parkinsonism. Brain. 2022;145(6):2092-2107. doi:10.1093/brain/awac087.
撰文｜張芷榕
審稿｜劉姿婷
