減肥是近年來現代人專注的課題，而胰高血糖素樣肽1 （Glucagon-like peptide-1, GLP-1）被證實與腦內進食訊號的終止有重要的關係。胰高血糖素樣肽1受體的促進劑（GLP-1 receptor agonists, GLP-1RAs）liraglutide是一種可以藉由降低人們對於食物的腦區活化反應來達到控制體重及治療第二型糖尿症的藥物。根據另一篇研究，Imbernon M研究團隊也發現GLP-1RAs liraglutide活化下視丘（hypothalamus）的神經細胞並影響下游代謝路徑是經由伸長細胞 （tanycyte）的對liraglutid的轉運，下視丘背中核 （dorsomedial hypothalamus, DMH） 也被研究發現是與食慾相關的腦區[1]，但是人們還尚未徹底理解他的神經迴路。本篇作者Kyu Sik Kim研究團隊，在一個針對肥胖患者的臨床研究發現，GLP-1RA會增加肥胖患者的飽足感分數，且在還沒看到食物前的基礎值飽足感分數也是比沒有給予GLP-1RA的組別來的高，進一步使用免疫組織化學染色法也可以看到GLP-1R在人類腦中大量表現在DMH腦區（圖一）。
圖一：臨床實驗發現GLP-1會導致飽足感分數提高（左），人腦切片染色證實GLP-1R大量表現在DMH腦區。圖片來源：https://doi.org/10.1126/science.adj2537
基於上述結果，研究團隊利用光遺傳學 （optogenetics）技術來調控在DMH腦區表現GLP-1R的神經元 （DMHGLP-1R），在老鼠腦中打入帶有興奮性離子通道——光敏通道視蛋白-2（Channelrhodopsin-2, ChR2）或抑制性離子幫浦——嗜鹽視紫紅質（Halorhodopsin, NpHR）的病毒，並在老鼠腦中埋入光纖，利用藍光來控制ChR2通道的開啟，讓Na2+離子流入，達到活化DMHGLP-1R神經元的目的；或是利用黃光來控制NpHR離子幫浦的開啟，讓Cl–離子流入，達到抑制DMHGLP-1R神經元的目的。實驗結果顯示，抑制DMHGLP-1R神經元會讓老鼠的進食時間變長並且吃下更多的食物，相反的，活化DMHGLP-1R神經元會讓老鼠的進食時間變短（圖二）。這個結果表示DMHGLP-1R神經元活化對於飽足感具有重要作用。
圖二：利用光遺傳學方式，抑制DMHGLP-1R神經元會增加進食時間（上）或活化DMHGLP-1R神經元會減少進食行為（下）。圖片來源：https://doi.org/10.1126/science.adj2537
接著，研究團隊進一步將進食行為分段解析，發現DMHGLP-1R神經元其實有兩種，有些會在進食前，還在尋找食物的階段就已經開始活化，反而開始進食之後，DMHGLP-1R神經元活性會下降，而另一些DMHGLP-1R神經元則會在開始進食後才活化（圖三）。
圖三：不同DMHGLP-1R神經元分別在進食前、後兩種不同的進食階段活化。圖片來源：https://doi.org/10.1126/science.adj2537
研究團隊因為在先前的臨床實驗中發現GLP-1RA會增加進食前飽足感（圖一），因此想探討是否能利用老鼠實驗重現相同的結果，並結合光遺傳學的方式來抑制DMHGLP-1R神經元。實驗結果顯示，注射GLP-1RA會導致老鼠的進食時間縮短且吃的量變少，但是在抑制DMHGLP-1R神經元後發現GLP-1RA減少進食的效果被降低了，顯示GLP-1RA造成的進食前飽足感可以藉由抑制DMHGLP-1R神經元而被反轉（圖四）。這個結果表示，GLP-1RA確實是透過影響DMH區域的神經元來調控進食前的飽足感，且此現象在老鼠模型中具有可再現性。
圖四：GLP-1RA降低進食的時間和進食量，這個效果可以用光遺傳學方法調控。圖片來源：https://doi.org/10.1126/science.adj2537
最後，研究團隊利用化學遺傳學（chemogenetics）的方式調控DMHGLP-1R神經元，在老鼠腦內打入G蛋白偶連受體（G-protein coupled receptors, GPCRs）衍生出的相關藥物調控蛋白（designer receptor exclusively activated by designer drugs, DREADDs）hM4Di（抑制型）和hM3Dq（活化型）受體，接著利用CNO藥物作為開啟受體的開關，研究團隊發現，當利用CNO開啟hM3Dq受體時，DMHGLP-1R神經元活化會抑制下游ARCNPY神經元。研究團隊更進一步地將GLP-1RAs liraglutide注入老鼠，並結合化學遺傳學的方式來調控DMHGLP-1R和ARCNPY神經元，實驗發現給予liraglutide，會抑制老鼠的進食並且降低體重，但在給予liraglutide同時抑制DMHGLP-1R神經元，則會降低liraglutide抑制老鼠進食的效果，另外研究團隊也發現，在給予liraglutide同時活化ARCNPY神經元，也和抑制DMHGLP-1R神經元有一樣的效果，都會降低liraglutide抑制老鼠進食的效果（圖五）。實驗結果顯示，活化DMHGLP-1R神經元會直接抑制下游ARCNPY神經元，並達到降低老鼠進食的效果。
圖五：GLP-1RAs liraglutide活化DMHGLP-1R神經元會抑制下游ARCNPY神經元，並降低老鼠體重和進食量。圖片來源：https://doi.org/10.1126/science.adj2537
本篇研究在人類以及老鼠上證實GLP-1RA會增加進食前的飽足感，是透過下視丘一連串的神經傳遞，促進DMHGLP-1R神經元活化，進一步抑制下游的ARCNPY神經元。這個機制將為未來肥胖以及其他代謝疾病的治療，帶來另一個可能性。
Main Article
Kim, K. S., Park, J. S., Hwang, E., Park, M. J., Shin, H. Y., Lee, Y. H., Kim, K. M., Gautron, L., Godschall, E., Portillo, B., Grose, K., Jung, S. H., Baek, S. L., Yun, Y. H., Lee, D., Kim, E., Ajwani, J., Yoo, S. H., Güler, A. D., Williams, K. W., … Choi, H. J. (2024). GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans. Science (New York, N.Y.), 385(6707), 438–446.
參考文獻：
1. Imbernon, M., Saponaro, C., Helms, H. C. C., Duquenne, M., Fernandois, D., Deligia, E., Denis, R. G. P., Chao, D. H. M., Rasika, S., Staels, B., Pattou, F., Pfrieger, F. W., Brodin, B., Luquet, S., Bonner, C., & Prevot, V. (2022). Tanycytes control hypothalamic liraglutide uptake and its anti-obesity actions. Cell metabolism, 34(7), 1054–1063.e7. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.06.002
撰文｜卓晏廷
審稿｜蔡伊婷
