減肥是近年來現代人專注的課題，而胰高血糖素樣肽 1 （Glucagon-like peptide-1, GLP-1）被證實與腦內進食訊號的終止有重要的關係。胰高血糖素樣肽 1 受體的促進劑（GLP-1 receptor agonists, GLP-1RAs）liraglutide 是一種可以藉由降低人們對於食物的腦區活化反應來達到控制體重及治療第二型糖尿症的藥物。根據另一篇研究，Imbernon M 研究團隊也發現 GLP-1RAs liraglutide 活化下視丘（hypothalamus）的神經細胞並影響下游代謝路徑是經由伸長細胞 （tanycyte）的對 liraglutid 的轉運，下視丘背中核（dorsomedial hypothalamus, DMH）也被研究發現是與食慾相關的腦區 [1]，但是人們還尚未徹底理解他的神經迴路。本篇作者 Kyu Sik Kim 研究團隊，在一個針對肥胖患者的臨床研究發現，GLP-1RA 會增加肥胖患者的飽足感分數，且在還沒看到食物前的基礎值飽足感分數也是比沒有給予 GLP-1RA 的組別來的高，進一步使用免疫組織化學染色法也可以看到 GLP-1R 在人類腦中大量表現在 DMH 腦區（圖一）。
圖一：臨床實驗發現 GLP-1 會導致飽足感分數提高（左），人腦切片染色證實 GLP-1R 大量表現在 DMH 腦區。圖片來源：https://doi.org/10.1126/science.adj2537
基於上述結果，研究團隊利用光遺傳學（optogenetics）技術來調控在DMH腦區表現GLP-1R的神經元（DMHGLP-1R），在老鼠腦中打入帶有興奮性離子通道——光敏通道視蛋白-2（Channelrhodopsin-2, ChR2）或抑制性離子幫浦——嗜鹽視紫紅質（Halorhodopsin, NpHR）的病毒，並在老鼠腦中埋入光纖，利用藍光來控制ChR2通道的開啟，讓 Na2+ 離子流入，達到活化 DMHGLP-1R 神經元的目的；或是利用黃光來控制 NpHR 離子幫浦的開啟，讓 Cl– 離子流入，達到抑制 DMHGLP-1R 神經元的目的。實驗結果顯示，抑制 DMHGLP-1R 神經元會讓老鼠的進食時間變長並且吃下更多的食物，相反的，活化 DMHGLP-1R 神經元會讓老鼠的進食時間變短（圖二）。這個結果表示 DMHGLP-1R 神經元活化對於飽足感具有重要作用。
圖二：利用光遺傳學方式，抑制 DMHGLP-1R 神經元會增加進食時間（上）或活化 DMHGLP-1R 神經元會減少進食行為（下）。圖片來源：https://doi.org/10.1126/science.adj2537
接著，研究團隊進一步將進食行為分段解析，發現 DMHGLP-1R 神經元其實有兩種，有些會在進食前，還在尋找食物的階段就已經開始活化，反而開始進食之後，DMHGLP-1R 神經元活性會下降，而另一些 DMHGLP-1R 神經元則會在開始進食後才活化（圖三）。
圖三：不同DMHGLP-1R神經元分別在進食前、後兩種不同的進食階段活化。圖片來源：https://doi.org/10.1126/science.adj2537
研究團隊因為在先前的臨床實驗中發現 GLP-1RA 會增加進食前飽足感（圖一），因此想探討是否能利用老鼠實驗重現相同的結果，並結合光遺傳學的方式來抑制 DMHGLP-1R 神經元。實驗結果顯示，注射 GLP-1RA 會導致老鼠的進食時間縮短且吃的量變少，但是在抑制 DMHGLP-1R神經元後發現 GLP-1RA 減少進食的效果被降低了，顯示 GLP-1RA 造成的進食前飽足感可以藉由抑制 DMHGLP-1R 神經元而被反轉（圖四）。這個結果表示，GLP-1RA 確實是透過影響 DMH 區域的神經元來調控進食前的飽足感，且此現象在老鼠模型中具有可再現性。
圖四：GLP-1RA降低進食的時間和進食量，這個效果可以用光遺傳學方法調控。圖片來源：https://doi.org/10.1126/science.adj2537
最後，研究團隊利用化學遺傳學（chemogenetics）的方式調控 DMHGLP-1R神經元，在老鼠腦內打入 G 蛋白偶連受體（G-protein coupled receptors, GPCRs）衍生出的相關藥物調控蛋白（designer receptor exclusively activated by designer drugs, DREADDs）hM4Di（抑制型）和hM3Dq（活化型）受體，接著利用 CNO 藥物作為開啟受體的開關，研究團隊發現，當利用 CNO 開啟 hM3Dq 受體時，DMHGLP-1R 神經元活化會抑制下游 ARCNPY 神經元。研究團隊更進一步地將 GLP-1RAs liraglutide 注入老鼠，並結合化學遺傳學的方式來調控 DMHGLP-1R 和 ARCNPY 神經元，實驗發現給予 liraglutide，會抑制老鼠的進食並且降低體重，但在給予 liraglutide 同時抑制 DMHGLP-1R 神經元，則會降低 liraglutide 抑制老鼠進食的效果，另外研究團隊也發現，在給予 liraglutide 同時活化 ARCNPY 神經元，也和抑制 DMHGLP-1R 神經元有一樣的效果，都會降低 liraglutide 抑制老鼠進食的效果（圖五）。實驗結果顯示，活化 DMHGLP-1R 神經元會直接抑制下游 ARCNPY 神經元，並達到降低老鼠進食的效果。
圖五：GLP-1RAs liraglutide活化DMHGLP-1R神經元會抑制下游ARCNPY神經元，並降低老鼠體重和進食量。圖片來源：https://doi.org/10.1126/science.adj2537
本篇研究在人類以及老鼠上證實 GLP-1RA 會增加進食前的飽足感，是透過下視丘一連串的神經傳遞，促進 DMHGLP-1R 神經元活化，進一步抑制下游的 ARCNPY 神經元。這個機制將為未來肥胖以及其他代謝疾病的治療，帶來另一個可能性。
Main Article
Kim, K. S., Park, J. S., Hwang, E., Park, M. J., Shin, H. Y., Lee, Y. H., Kim, K. M., Gautron, L., Godschall, E., Portillo, B., Grose, K., Jung, S. H., Baek, S. L., Yun, Y. H., Lee, D., Kim, E., Ajwani, J., Yoo, S. H., Güler, A. D., Williams, K. W., … Choi, H. J. (2024). GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans. Science (New York, N.Y.), 385(6707), 438–446. https://doi.org/10.1126/science.adj2537
參考文獻：
1. Imbernon, M., Saponaro, C., Helms, H. C. C., Duquenne, M., Fernandois, D., Deligia, E., Denis, R. G. P., Chao, D. H. M., Rasika, S., Staels, B., Pattou, F., Pfrieger, F. W., Brodin, B., Luquet, S., Bonner, C., & Prevot, V. (2022). Tanycytes control hypothalamic liraglutide uptake and its anti-obesity actions. Cell metabolism, 34(7), 1054–1063.e7. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.06.002
撰文｜卓晏廷
審稿｜蔡伊婷
