糖尿病 （diabetes mellitus） 影響了全球超過 5 億人，每年造成了超過 700 萬人死亡 [1]，是一大現代文明病，因此糖尿病的治療吸引了許多研究人員為其傾注無數心力。在健康情況下，進食過後隨之上升的血糖會促使胰臟分泌胰島素 （insulin），促進體內葡萄糖的代謝並將葡萄糖儲存在脂肪或肌肉中以降低血糖濃度。第一型糖尿病患者（Type 1 diabetes）是因先天上製造胰島素的能力有缺陷，而第二型糖尿病患者（Type 2 diabetes）則是後天因肥胖、生活習慣等因素影響了胰島素在身體內的正常功能，導致體內的高血糖 [2]，進而引發視力模糊、腎臟或神經相關症狀 [3]。
過往糖尿病的治療主要依賴注射人工生成的胰島素，降低病患體內的血糖濃度。然而直接注射的胰島素在體內能夠存續約 40 小時，無法在降低血糖濃度後迅速的被分解，反而會造成嚴重的副作用──低血糖 （hypoglycaemia） ，可能造成暈厥甚至失去意識，嚴重的話可能會死亡 [4]。因此，研究人員便致力於設計出會根據血糖濃度調整活性的胰島素。去年底來自諾和諾德 （Novo Nordisk） 的研究團隊，在《自然 》（Nature） 期刊上發表了一種新型的胰島素，具有根據周圍環境的葡萄糖濃度，調整其活性的能力。
此種新型胰島素被稱為 NNC2215，由三個部分所構成：一個能夠與葡萄糖結合的大環結構 （macrocycle）、胰島素分子、葡萄糖苷 （glucoside，一種葡萄糖衍生物）。當處於低血糖環境時，葡萄糖苷會結合到大環結構上，此時胰島素分子會處於封閉狀態 （closed state），與胰島素受器 （insulin receptor） 結合的活性較低；而當葡萄糖濃度上升時，葡萄糖便會取代葡萄糖苷結合到大環結構上，使胰島素分子變成開放狀態 （open state），胰島素分子便得以結合到胰島素受器上，執行其功能 （圖一）。此種類似開關 （switch） 的設計，使得 NNC2215 主要在高血糖環境下才發揮其效用，低血糖環境時活性便會隨之降低，避免了低血糖的情況。
圖一、NNC2215 的組成結構與作用機制。 圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08042-3
研究團隊首先測試 NNC2215 與純化後的人類胰島素受器 （human insulin receptor A， hIR-A） 的親合力 （affinity），結果發現親合力會隨著葡萄糖濃度提升而增加，作為對照組的長效型胰島素類似物 （insulin degludec） 則是保持相同親合力，不會隨葡萄糖濃度而增加 （圖二 A），顯示 NNC2215 能隨著不同葡萄糖濃度，調整其與胰島素受器結合的能力。當胰島素與受器結合後，會在細胞中啟動下游的分子傳訊途徑 （signalling pathway），達成胰島素在體內的功效，而研究團隊發現 NNC2215 具有與天然人類胰島素相似的啟動下游分子傳訊途徑的效果 （圖二 B-C），顯示 NNC2215 能成功在細胞中啟動分子傳訊。研究團隊也測試了在生物體內 NNC2215 的效果，在缺乏胰島素的大鼠中，施打 NNC2215 能夠降低葡萄糖濃度，並且在葡萄糖耐量試驗 （glucose tolerance test） 中，體內葡萄糖濃度上升的幅度甚至較施打天然胰島素的大鼠還要少 20%（圖二 D），而在豬隻的試驗中也發現，相較 insulin degludec，NNC2215 較不會使體內葡萄糖濃度下降到低血糖的程度 （圖二 E）。綜合上述，NNC2215 能在生物體內發揮作用降低葡萄糖濃度，但較不會有引發低血糖的風險。
圖二、NNC2215 的臨床前測試數據。（A）NNC2215 在不同葡萄糖濃度下與人類胰島素受器（hIR-A）的親合力測試；（B-C）NNC2215 啟動胰島素受器下游分子傳訊途徑的檢驗，當胰島素分子結合到胰島素受器後，便會促使 Akt 與 ERK 的磷酸化（phosphorylation）；（D）在缺乏胰島素的大鼠上進行的葡萄糖耐量試驗，在 150~210 分鐘時注射葡萄糖至大鼠體內，觀察 NNC2215 對於葡萄糖濃度的影響；（E）NNC2215 在豬隻體內對於葡萄糖濃度的影響。 圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08042-3
此研究目前還處在臨床前 （preclinical） 的階段，在人體上的效用與安全性，仍需要臨床試驗 （clinical trial） 來進行嚴謹的驗證，此外還有一些技術細節尚待驗證，例如是否能夠在更為嚴密控制的人體生理血糖濃度範圍 （4~10 mM） 也能如預期作用，或是能否在血糖濃度上升時達到與胰臟所分泌的天然胰島素相似的濃度等。不過，此篇研究已經為糖尿病治療的領域提供了一個非常具有前景的治療方式，期盼在未來能為全球數以億計的糖尿病患者帶來光明的希望。
Main Article:
Hoeg-Jensen, T., Kruse, T., Brand, C. L., Sturis, J., Fledelius, C., Nielsen, P. K., Nishimura, E., Madsen, A. R., Lykke, L., Halskov, K. S., Koščová, S., Kotek, V., Davis, A. P., Tromans, R. A., Tomsett, M., Peñuelas-Haro, G., Leonard, D. J., Orchard, M. G., Chapman, A., Invernizzi, G., … Slaaby, R. （2024）. Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia. Nature, 634（8035）, 944–951. https://doi.org/10.1038/s41586-024-08042-3
參考文獻：
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- Antar, S. A., Ashour, N. A., Sharaky, M., Khattab, M., Ashour, N. A., Zaid, R. T., Roh, E. J., Elkamhawy, A., & Al-Karmalawy, A. A. （2023）. Diabetes mellitus: Classification, mediators, and complications; a gate to identify potential targets for the development of new effective treatments. Biomedicine & Pharmacotherapy, 168, 115734. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115734
- Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. （1993）. New England Journal of Medicine, 329（14）, 977–986. https://doi.org/10.1056/nejm199309303291401
- American Diabetes Association Professional Practice Committee. （2023）. 6. glycemic goals and hypoglycemia: standards of care in diabetes—2024. Diabetes Care, 47（Supplement_1）. https://doi.org/10.2337/dc24-s006
撰文｜林大鈞
審稿｜林書岑
