CAR-T不只抗癌，更能清除衰老細胞、使代謝功能返老還童！

亞馬遜（Amazon）創辦人，貝佐斯（Jeff Bezos）於 2021 年宣布投資數百萬美金於一間研究「長生不老」的新創公司（Altos Labs）[1]，該公司致力於恢復細胞的活力與韌性，以達到逆轉疾病病程的效果。Altos Labs 更是延攬 2012 年因研發誘導性多功能幹細胞（iPSC）而獲諾貝爾獎之得主，山中伸彌教授為科學顧問。中國古代有秦始皇派遣徐福尋找長生不老藥，隨著人類的壽命延長，各國進入高齡化社化甚至是超高齡化社會，現今科學家則著眼於「年長而不老」，試圖利用先進生物科技技術逆轉老化的細胞，期許能治癒因老化而產生的疾病，甚至是死亡的威脅。

細胞衰老（cellular senescence）的機制，本質上是當細胞遭受各種外界壓力後，而啟動的一種防禦機制（如：致癌基因誘導的細胞衰老）。在早期階段，衰老細胞可以透過分泌老化關聯分泌因子（senescence-associated secretory phenotype, SASP），誘導出免疫細胞進行自我清除，進而避免後續腫瘤細胞的產生，此一現象稱為衰老監控（senescence surveillance）（圖一左）。然而隨著年紀增長，這些老化的細胞積累在體內，並持續釋放大量的 SASP，導致身體處於慢性發炎的狀態，最終損害各個器官，加速老化並增加罹患慢性病的風險，甚至導致癌症的生成（圖一右）[2]。

隨著老化的發生，衰老細胞表面的 uPAR（urokinase-type plasminogen activator receptor）分子也隨之增加，因此該分子也被認為是衰老細胞的生物標記（biomarker）之一。過多的 uPAR 表現，會導致細胞外基質（extracellular matrix, ECM）損傷，轉變成慢性發炎。uPAR 亦參與多種訊息傳遞路徑，影響細胞的移動（migration）、增值（proliferation）與存活（survival）。uPAR 在老化初期，可以幫助調節老化組織的清除與再造，但隨著衰老細胞表面的 uPAR 增加，則可能導致老化相關疾病與癌化的現象，因此目前有許多的抗衰老藥（senolytic drug）是以 uPAR 作為標的 [3]。本篇研究是使用 CAR-T（chimeric antigen receptor-T cell）技術，針對 uPAR 高度表現的細胞進行清除，由於 CAR-T 屬於細胞治療技術，相較於小分子藥物，這類「活體藥物」能夠長時間存在於動物體內，而不用持續的服用藥物 [4]。本篇研究中，透過給予 anti-uPAR CAR-T 細胞，使老年小鼠的代謝異常（血糖變化）獲得緩解，顯示該項技術具有延緩老化的潛力。

作者分別給予四個月齡小鼠與二十個月齡小鼠 m.uPAR-m.28z CAR-T細胞，觀察二十天後（圖二A）。無論是在脾臟或肝臟，四個月齡小鼠的m.uPAR-m.28z CAR-T 細胞皆沒有明顯增加，然而在二十個月齡小鼠中，m.uPAR-m.28z CAR-T 細胞則有顯著的增加（圖二B, C）。該結果也符合先前的研究 [5]，年輕的小鼠體內存在較少的 uPAR 蛋白表現，因此在年長的小鼠中，因為高量的uPAR 細胞表現而誘導出更多的 m.uPAR-m.28z CAR-T，進而清除老化器官中具有 uPAR 表現的細胞。作者進一步驗證，在年輕小鼠（三個月齡）僅注射一劑的 anti-uPAR CAR-T 細胞後，直到小鼠達到十五個月齡後，是否具有抗衰老的效果（圖二 D）。令人驚訝的是，僅僅一次的 m.uPAR-m.28z CAR-T 注射，在一年後的分析中，無論是脾臟或是肝臟，都具有高表現量的 m.uPAR-m.28z CAR-T 細胞（圖二 E, F），其結果說明隨著小鼠的年齡增長，uPAR CAR-T 細胞會隨之增加，且能夠長存於生物體內。此外透過空腹血糖（圖二 G）與腹腔給予血糖後分析（圖二 H），發現 m.uPAR-m.28z CAR-T 治療的組別可以有較穩定的血糖表現。綜合以上，uPAR CAR-T 療法有望作為一種延緩代謝退化的策略，在年輕時進行給藥，能夠預防老化造成的代謝功能退化。

結論與展望：

綜合上述，僅需單次施打即能長效維持效果的 CAR-T 抗衰老療法具有高度發展潛力。然而此研究仍存在一些安全上的疑慮，如：儘管實驗有揭露肝功能變化與血液學安全性評估，但 CAR-T 療法可能產生的細胞激素風暴或者是神經相關毒性 [6]，並沒有相關的實驗進行驗證。此外，此篇研究未設立非特異性 CAR-T 作為對照組，因此無法完全排除治療效果是來自於非特異性免疫刺激的可能性。本篇文獻提供了一個新穎的概念，anti-uPAR CAR-T 療法對抗老化，若能完善副作用相關疑慮，以及動物與人類之間療效上的差異，未來或許能使用免疫療法對抗老化。

Main Article:
Amor, C., Fernández-Maestre, I., Chowdhury, S., Ho, Y. J., Nadella, S., Graham, C., Carrasco, S. E., Nnuji-John, E., Feucht, J., Hinterleitner, C., Barthet, V. J. A., Boyer, J. A., Mezzadra, R., Wereski, M. G., Tuveson, D. A., Levine, R. L., Jones, L. W., Sadelain, M., & Lowe, S. W. (2024). Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction. Nature aging, 4(3), 336–349. https://doi.org/10.1038/s43587-023-00560-5

參考文獻：

1. Nature. (2024). Altos Labs, United Kingdom (UK). Nature. doi:https://www.nature.com/nature-index/institution-outputs/united-kingdom-uk/altos-labs/62a156e8fabb774daa4332b4 
2. Yamauchi, S., & Takahashi, A. (2024). Cellular senescence: mechanisms and relevance to cancer and aging. Journal of Biochemistry, 177(3), 163-169. doi:10.1093/jb/mvae079
3. Smith, H. W., & Marshall, C. J. (2010). Regulation of cell signalling by uPAR. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 11(1), 23-36. doi:10.1038/nrm2821
4. Melenhorst, J. J., Chen, G. M., Wang, M., Porter, D. L., Chen, C., Collins, M. A., . . . June, C. H. (2022). Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4(+) CAR T cells. Nature, 602(7897), 503-509. doi:10.1038/s41586-021-04390-6
5. Amor, C., Feucht, J., Leibold, J., Ho, Y. J., Zhu, C. Y., Alonso-Curbelo, D., . . . Lowe, S. W. (2024). Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies (vol 583, pg 127, 2020). Nature, 627(8004), E9-E9. doi:10.1038/s41586-024-07197-3
6. Zhang, Y., Qin, D., Shou, A. C., Liu, Y., Wang, Y., & Zhou, L. (2023). Exploring CAR-T Cell Therapy Side Effects: Mechanisms and Management Strategies. J Clin Med, 12(19). doi:10.3390/jcm12196124

撰文｜林裕祥
審稿｜林書岑