本期專題很榮幸訪問到台大醫學院生化所的詹迺立老師。詹迺立老師出身生物與化學兩種背景，將其結合應用到結構生物學上，解讀分子結構與其功能的關係。老師的實驗室也因為近期研究出type II topoisomerase對抗癌細胞的機轉，而在Science期刊上有所發表。相信本次專訪，對於對結構生物學有興趣的同學們，會是一份精彩的報導！
簡歷
台灣大學化學系學士
美國愛荷華大學生物化學博士
美國猶他大學博士後研究
中興大學生物化學研究所助理教授、副教授
臺大醫學院生物化學暨分子生物學研究所副教授
研究主題
結構生物學
第二型DNA拓樸異構酵素(type II topoisomerases)之結構與功能
生物巨分子複合體之組裝與結構功能解析
求學歷程 與生物化學連結
詹老師在高中時代便對生命科學有著濃厚興趣，再加上當時分子生物學和生物化學領域相當熱門，於是以台大動物系做為第一志願。也許是受到與化學系一起上課的影響，當時正值抱持理想的青年，想接觸更進階的學問，從R. Feynman用簡單的語言描述艱深物理原理得到啟發，因此想用相同的方式解讀生命。「感覺很有趣，現在回想，當時對生命的複雜度顯然瞭解不足。」，詹老師笑著表示。老師認為動物系的生理學、解剖學過於巨觀，想鑽研較微觀的基礎學科，但又覺得物理太basic，聽取學長的建議後，大二便轉到化學系，同時還選修醫學院的生理學等其他課程，開啟一段跨領域的訓練。
在往後的大學生涯，老師曾跟隨去年甫退休的林萬寅教授做專題研究，實驗室的研究主題是physical biochemistry，主要是酵素動力學及利用胺基酸的螢光性質分析其構造上的改變。受到這樣結合各個基礎學科的研究主題吸引，老師更堅信自己選擇了正確的道路。
結構生物學 與功能的連結
化學的基本精神就是分子結構與功能、反應性質的連結，將這個工具應用到生物分子上，再加上擁有化學系訓練的背景，老師覺得結構生物學是個不錯的選擇，因此攻讀結構生物學的Ph.D.。以詹老師目前實驗室主題topoisomerase為例，這是一種調節DNA supercoil winding的酵素。如此切割、搬運、接合的生化反應，如何在DNA被核內matrix、protein等固定住，沒有自由旋轉的情況下發生，又要能確保genome不受到傷害，這個過程顯然蘊含構形的變化，因此老師認為topoisomerase是結構生物學一個很棒的系統。
老師大學時代曾研究過血紅素，也是個很好的例子。我們可以大致描述其構形改變影響與氧氣親和力的情形，或許對醫學而言已經足夠，但在基礎學科方面如熱力學或延伸到protein engineering就尚有努力的空間。另外一個生物體內令人驚艷的就是異位調控(allosteric regulation)。例如某些較大的分子橫跨細胞膜，在膜外有ligand binding時，能夠引起膜內的反應。我們由動力學研究可以知道不同domain之間相互調控的情形，但在胺基酸結構上要如何串連這樣的訊號傳遞，這方面的瞭解仍然不足。結構生物學正提供一種連接結構與功能之間gap的思考方式。
結構生物學研究的方法學和其他領域不同的是，我們必須先解析結構後才能提出某些假說，和signal transduction這種hypothesis-driven的方式不同。第一步驟的純化與養晶雖然耗時，但當自己是世界第一位看見分子結構時，是很有成就感的。但最大的挑戰即是如何連接到功能，於是我們要提出hypothesis；尤其近年來期刊的要求愈來愈高，除了好的想法外還要能設計額外的實驗來驗證。
從尋找研究主題談起
做研究時最怕的是不知道問題在哪，問不出好的問題以及選到不好的主題，因此老師特別強調選擇好題目的重要性，這有時需要運氣的。如果挑到有發展性的，在碩士兩年內就能有一定成果，相反地則會耗費很多時間。考慮動態變化和複合體，人體中有三萬多種蛋白質，到底要如何選定主題呢？首先要問自己要探索什麼問題，而目前的研究對象和方法是否能達到目標。這個過程很像做生意，要能做出有說服力、吸引人的成果。對於大學生而言，老師強調仔細閱讀課本，但並非一味記憶細節，而是先瞭解這門學問所關心的範圍和整體架構，最重要的是接下來要能掌握目前研究趨勢，這部分需要主動且廣泛閱讀期刊雜誌（如Nature, Science, 科學人）並批判性地思考：為什麼這篇能（或不能）發表在重要的期刊上？它的重要性為何？培養這種直覺是很關鍵的步驟，訓練可以透過閱讀title和abstract後猜測研究的內涵，並從編者的評論部分印證自己的想法。瞭解趨勢，有了創新的想法，才有機會跟上國外的研究團隊。醫學院圖書館環境佳，對於基礎研究有熱情的同學不妨挑一個下午翻翻期刊，長期累積下來便能培養基礎科學研究的品味。
與其他領域的合作關係
在醫學院總是會有選擇是否要做轉譯醫學這種無形的人道主義壓力，老師起初並無深入研究抗癌藥物，主要還是對於生物分子結構的興趣。以設計藥物而言，可以利用酵素抑制物或抗生素將分子限制在某一特定state而達到藥效。例如某些抗癌藥物能將topoisomerase抑制在切開DNA時的構形，如此造成細胞毒性而殺死癌細胞。在藥物設計方面，考慮到與臨床的研究型醫師有很大的合作空間。藥物研發市場規模大，但這方面是臺灣比較落後的，臺灣的藥廠並未建立很好的團隊合作關係。美國的藥廠會有結構生物學的部門，能從library中尋找lead compound的研究下手，需要很高的成本。如果是老師的實驗室，可能只能從已知compound的drug binding site來設計藥物，潛在的危險是有時藥物結構非常dynamic，可能有我們無法掌控的變數，因此這方面需要系統性的嘗試，或參考化學系研究者的建議。
另外，如果能有一點物理的背景知識，如有關crystallography的光學和熱力學，將有助於為後續分析注入不同的觀點。
廣泛閱讀 勇於面對挑戰
在臺灣，尤其是醫學背景的人才，總是背負著社會責任的包袱，這樣任務導向的基礎研究是不太健康的。太早將自己侷限在某一個領域，有時反而破壞研究的邏輯架構。老師所追求的理想環境是，讓研究者能自由地選擇自己有興趣的主題，在不斷分析討論的過程中，也許能有更高的機會激盪出不同的應用。事實上，結構生物學距離臨床應用仍有一段距離，但瞭解這項工具仍然有其重要性。老師也特別提到，臺灣的醫學生相當可惜，除了來自家長的壓力，也沒有很好的physician scientist訓練，想要走基礎研究容易和臨床工作時間衝突。醫學生天資聰穎，大學階段除了臨床知識外，如果能投入基礎科學研究接受挑戰，相信能有不錯的收穫。
撰文 | 吳奕儒（台灣大學）
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From 臺灣醫學生研究通訊 No.18
