性別決定專題（上）

生物的性別決定系統是性特徵發展的依據，某些生物中，性別是由環境或社會因素所決定，而我們所熟知的大部份動植物則取決於遺傳物質，尤其是特定染色體上的差異。人類很早就提出各種論述解釋性別決定的機制，只是這些論點限於當時的科學技術在日後幾乎全部被推翻。混亂而錯誤的觀念遲至1677年在顯微鏡下見到精子¹，方能證明精子中沒有藏著小小的生物個體。接下來直到十八世紀初正式觀察到哺乳動物的卵子以及在1902年確認的X和Y染色體的存在²，生殖與繁殖的起始才有了科學化的認知。今日在分子生物學與系統生物學的蓬勃發展下，可以確定的是：生物的性別決定過程，無論是環境決定性別或是基因決定的系統，都不只牽扯少數幾個基因，而是取決於整體調控網路運作。有性生殖並具備兩性異形的雌雄個體中，性別決定因子或因子群分別影響了整個發育過程相關的轉錄、修飾、剪切，轉譯而最後産生不同的蛋白，這些蛋白產物再調控或是激發其他基因網路而產生不同的表現性，由此而産生了生殖性別的差異。

一、性別在生物中的意義

生理上的生物性別屬於生殖性別，生物界中大部分的物種，從原生生物、植物以及動物均可以劃分成兩個(或以上)的不同生殖性別。最主要的目的在於交換基因以取得多樣性與增進變化機會，因此所謂繁殖的過程，就是盡可能交換或是補足彼此的遺傳資訊，並且繁衍更多具有多樣性的後代。這類型的基因交換，不僅僅發生在複雜的生物中，原核生物也可以在接合的過程中發生基因的轉移³。這個過程相當於較複雜生物中的有性生殖，在接合時，供體細胞提供了由質粒或是基因轉座子攜帶的遺傳資訊，對受體而言，藉由這一過程可以獲得某些特異性或是多樣性以應對環境變化，比方說對於抗生素的耐藥性。這一種類似交配的過程幫助了基因的擴散，可以提供較高的演化機會，得到使個體的繁衍更為有利的基因。同時，這種簡化的交配模式告訴了我們”性別”與”生殖”的意義。
大部分的典型狀況，兩種性別：雄性與雌性。在一個物種中扮演了交換者的角色，一般來說，大配子細胞的提供者被定義為雌性個體，或是雌性的部位(以植物而言)。而另一方則為雄性，雖然偶有雌雄合體或是角色交換的例外，主要的生殖性別分類還是依據其在於生殖週期中執行的生殖功能來決定。之後的行文，將針對動物，尤其將以哺乳類作為性別研究探討的主要對象。

二、性別決定系統

在動物中，除了少數沒有性別決定系統的種類，包含蚯蚓的雌雄同體或是以孤雌生殖為主的少部分魚類與爬行動物，都具有某種生物系統來決定生物性特徵的發展 (圖一)。許多爬行動物與魚類依靠環境因子(溫度等)，族群地位(所屬群體雄性多或是雌性多)，或是年齡(性別會在一定年齡後轉變)來決定性別⁴，此外，在一些節肢動物中，當感染了沃爾巴克氏體屬細菌，這沃爾巴克氏體的存在會改變基因的表現，或是讓天生的性別決定基因退化，其雄與雌的不同發育形態完全由細菌感染與否來掌控⁵。除開這類比較少在教科書上提到的例子外，較為熟知的生殖性別決定因子是染色體的差異：雄性和雌性擁有不同的等位基因，或是不同的某種基因比例來決定他們的性形態。然而，即便相較起其他系統，基因決定性別的機制較為人所知，其細節許多目前都還不甚了解。因此本文接下來將繼續以染色體控制的基因決定系統為主做探討。

三、基因決定性別

從小生物課本便告訴我們，染色體可分為體染色體以及與性別決定因子有關的性染色體。除了雌雄同體的動物外，不同性別的個體會擁有不同的性染色體形態或是配對，將基因決定性別的動物粗略的分類後，可以分為卵決定性別的形式與精子決定性別的形式⁴。在卵決定的系統中，其染色體配對方式為ZW型 (圖二)，某些兩棲類、大部分鱗翅目昆蟲、爬行動物（例如蛇）與鳥類屬於此類。其特點是雌性動物體內有兩條”異型”的性染色體 (ZW)，此W染色體上會攜帶抑制雄性發育的基因。而雄性個體則是”同型”的性染色體組合 (ZZ)。在這個系統中，性別由卵子(母親)中所帶有的性染色體來決定。意即雄性的精子只帶有一種性染色體(Z)，而後代的性別由精子與什麼樣的卵細胞（Z或是W）結合來決定。這一類的性別決定系統有一種變形稱做ZZ/Z0 型，這一種ZW變異形式可在毛翅目的昆蟲中被觀察到，其中雌性為只有一條Z染色體的Z0配對，而雄性如同原來的ZW系統般擁有兩條性染色體（ZZ）。

另一種決定系統則是精子決定形式，最典型的例子就是XY型 (圖三)，這種性別決定法是所有哺乳類動物(唯一已知例外為單孔目)、許多昆蟲、某些魚類和兩棲類動物的性別決定方式，此方式中雄性個體內有兩條異型的性染色體XY，而雌性動物體內有兩條同型的性染色體XX，由於雌性個體只能產生性染色體為X的卵細胞，而在雄性配子精子中性染色體可能為X，也可能為Y，比例為1∶1，因此，決定是否為雄性端看精子中的Y染色體是否存在。1990年，由Lovell-Badge領導的研究小組發現Y染色體上的SRY（Sex-determining Region of the Y)基因在男性睾丸形成過程中扮演起始者的角色，並在此之後繼續引導雄性性狀的發育。如果這個基因產生突變或是缺失，個體將全面或是部分的失去睾丸為主的雄性生殖器官並且發育出不完整的卵巢⁶。

四、Y染色體與XY系統

除了較原始的哺乳動物外(單孔目的鴨嘴獸與針鼴) ⁷，所有的現存哺乳綱成員都使用XY或是與其接近的變異系統(例如XO型，O代表缺少性染色體，雌性具有兩條X染色體XX，而雄性只有一條X染色體XO，一決雌雄端看精子與否攜帶X染色體)來決定性別發育的方向。Y染色體起源的研究認為X與Y很可能擁有相同的染色體起源⁸。大約是在單孔目動物（原獸亞綱）與其他哺乳動物（獸亞綱）分道揚鑣的1.7億年之前。遠古獸亞綱動物的祖先發生了某些等位基因的變異，雖然詳細的演化路徑仍然未知，但以此變異做為起始，隨著時間的推移與天擇，擁有此基因的該條體染色體不斷累積(可能來自不斷的染色體易位)對雄性個體發育有助益的，同時對雌性相關發育產生抑制的基因，最終便形成Y染色體，而包含原來體染色體的另一半最終形成了X染色體。由於Y染色體是雄性所獨有的，因此在Y染色體上搜尋雄性發育的起始關鍵基因，也就是所謂的睪丸決定因子 (Testis Determining Factor ， TDF) 的努力從來沒有停過。
而在這段研究過程中，生物學家與遺傳學家們曾經提出過許多的假說，在上世紀70年代，以小鼠進行皮膚移植實驗時發現公鼠組織中存在有某種相容性抗原為母鼠所沒有，這種具有雄性特異性的抗原被稱為 HY 抗原。由於此特異性，Watchel的研究團隊提出 HY 抗原的相關基因是 TDF的假說⁹。但是後來發現即便在實驗小鼠上故意使其缺乏HY 抗原卻仍能發育出睪丸，是故這並不是睪丸發育的起始因子。
在HY抗原理論提出的同時，也有另一種Bkm 重複序列性別決定假說被提出，這是基於蛇的W染色體分析而提出的理論¹⁰。蛇的W 染色體上含有一個GATA或是GACA之重複DNA片段，而這片段在實驗鼠身上的可能TDF存在區域是連繫在一起的。但是在全面分析此序列後，發現這樣的同源類似序列其實廣泛散佈於各體染色體上，而且在靈長類的Y染色體中根本不存在，因此很快地這個假說也遭到放棄。雖然這些TDF候選者都陸續被否決，但在1987年，David Page領導的團隊提出的報告¹¹，進一步縮小了 TDF在Y染色體上的可能範圍。Page的研究奠基於自60年代起始的 Y 染色體結構和功能的分析。利用人類臨床與動物實驗，研究者由大量的Y 染色體變異類型建立了Y 染色體缺失圖譜。 1966 年， Jacobs 團隊發現TDF的候選位址應該在Y 染色體短臂中的Y 特有基因區¹²。之後的研究者再進一步描繪出Y 染色體短臂圖譜來確定TDF應當位於短臂遠端的部分。
到了1987 年， Page研究性別倒轉(sex reversal)的患者時，在這一區段內發現了一個鋅指蛋白基因 (ZFY)，並且發現患者如果有這個基因所屬位置的異位或缺失就會引起基因性別和表現性別之間的不同步¹¹。與之前的TDF候選者最大的不同，在於該基因在各哺乳類物種中高度保守，並且可以再所有真獸亞綱動物的 Y 染色體上找到 (圖四)。這就意味著這基因轉錄出來的ZFY蛋白極為可能就是一個TDF 的最佳候選者。 可惜的是不久之後針對獸亞綱有袋目的研究結果對此假說提出了質疑。有袋類中睪丸的發育同樣取決於 Y 染色體的存在。 然而其 ZFY 基因卻位於體染色體而非 Y 染色體上。
究竟性別決定的基因是否存在染色體上？還是只是科學家的執念？隨著更多科學家探索性別決定基因的過程，性別研究在二十世紀後期終於露出一線曙光，並且性別研究在未來的精準化醫療上可能扮演很重要的角色。因此，後續的性別研究專題（下），將為大家介紹完發育起始因子SRY的過程，以及性別研究未來的醫藥價值。敬請期待！

參考文獻

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撰稿｜陳彥善
編輯｜陳曦、謝典戰、邱亮源
學術部負責人｜林琬瑜
作者簡歷｜陳彥善 Yen-Shan Chen
凱斯西儲大學（CWRU）生物化學研究所博士。博士論文主題為男性性別決定因子(Sex-determining Region Y, SRY)與其相關的發育。現在在凱斯西儲大學擔任研究員，以生物物理技術、結構生物學研究，以及細胞到動物模型，探討關於性別決定系統的基因調控以及相關發育過程;此外，也致力於設計非標準胰島素類似物應用於第一型與第二型糖尿病治療上。