微膠細胞（microglia），一般被認為是中樞神經系統中的常駐巨噬細胞（resident microphage），約佔中樞神經系統所有細胞的十分之一，除了負責抵禦外來病原體、清除已死亡細胞以及神經系統的代謝廢物之外，在神經發育過程中的突觸修剪和重塑（synaptic pruning and remodeling）中也扮演了重要的角色。
近年來，科學家們逐漸發現神經系統的健全需要腸道共生菌的幫助。舉例來說，在無菌環境下長大的小鼠會有異常的壓力反應（stress responses）。另外，在 2013 年，亞利桑那州立大學的科學家們研究發現，與正常人類相比，自閉症患者在他們的腸道微生物有顯著的異常 [1]。綜合許多研究，顯示腸道共生菌可能會影響大腦的神經發育。
但是，究竟腸道共生菌如何調控遠處的神經系統呢？根據之前的研究發現，腸道共生菌會影響許多免疫細胞的特性、移動以及功能，並且與先天或後天免疫（innate and adaptive immunity）息息相關。 因此，來自德國弗萊堡大學的 Marco Prinz 教授所率領的研究團隊，想知道腸道共生菌是否會影響中樞神經系統中的免疫細胞 —— 微膠細胞，進而改變大腦中的生理反應 [2]。
研究團隊發現，在無菌環境（germ-free, GF）下長大的小鼠，其腦切片中發現較多缺陷和不成熟的微膠細胞，另外分析其基因表現，發現許多免疫相關基因的表現有明顯的下降，而許多和細胞生長複製相關的基因表現卻有上升，顯示在缺乏腸道共生菌的情況下，微膠細胞不管在型態上或是基因表現上都出現許多異常的情況。
接下來研究團隊繼續探討微膠細胞的免疫功能是否健全，利用施打內毒素（endotoxin）或是 LCMV（lymphocytic choriomeningitis virus）到小鼠腦內來引發細菌或是病毒侵入時的免疫反應，結果觀察到 GF 小鼠的免疫反應顯著降低，證明異常的微膠細胞確實無法發揮其正常的功能。值得注意的是，GF 小鼠在重建其腸道共生菌之後，可以讓異常的微膠細胞恢復正常。最後，研究團隊發現腸道共生菌調控微膠細胞的關鍵因子便是腸道共生菌的產物之一短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFA），GF 小鼠在攝取含有 SCFA 的飲用水之後，竟然也使得異常的微膠細胞恢復正常了！
從以上的研究可以知道，腸道微生物相在大腦微膠細胞成熟和活化的調控上扮演了不可或缺的角色。雖然研究團隊指出，在 SCFA 的受器 FFAR2 缺失的小鼠中，仍然可以觀察到與 GF 小鼠同樣的現象，令人懷疑 SCFA 並不是直接影響微膠細胞，而是經由其他途徑，這將是未來必須研究的主要課題之一。除此之外，本篇的研究將會幫助我們更加認識微膠細胞以及與其相關的各種中樞神經系統疾病。
圖說：腸道，大腦，腸道菌間的交互作用 >圖片來源：https://tinyurl.com/y8wudrj2
參考資料：
- Kang, D., Park, J. G., Ilhan, Z. E., Wallstrom, G., LaBaer, J., Adams, J. B., & Krajmalnik-Brown, R. (2013). Reduced Incidence of Prevotella and Other Fermenters in Intestinal Microflora of Autistic Children. PLoS ONE, 8(7), e68322. doi:10.1371/journal.pone.0068322
- Erny, D., Hrabě de Angelis, A. L., Jaitin, D., Wieghofer, P., Staszewski, O., David, E., … Prinz, M. (2015). Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nature Neuroscience, 18(7), 965-977. doi:10.1038/nn.4030
撰稿人 | 彭奕憲、劉至堯
修訂 | 林映希
