表觀遺傳修飾控制你我的記憶

記憶在大腦中形成需經歷不同的階段，一般認為記憶是從短期記憶（short-term memory）經由在海馬迴（hippocampus）發生的記憶鞏固（memory consolidation），使突觸連結穩固而轉化成為長期記憶（long-term memory），供應大腦皮質「下載」、「維護」這些記憶訊息。然而，什麼樣的改變是記憶形成的最小「位元」呢？很可能就是表觀遺傳學的修飾。
表觀遺傳學主要研究細胞核內的染色質組成如何受到修飾，這些 DNA 與蛋白質結構上的調控都影響了基因表達，並進一步改變細胞生理與表徵（phenotype）。近幾年神經科學家發現表觀遺傳與動物行為、神經生理密切相關，特別在神經突觸可塑性（neuron synapse plasticity）、記憶形成、學習行為與神經疾病上都扮演著重要的角色。

記憶鞏固目前被分成三個階段：突觸鞏固（synapse consolidation）、系統性鞏固（systems consolidation）與再鞏固（reconsolidation）。表觀遺傳的分子機制能廣泛地調控不同階段的記憶鞏固作用，藉此影響記憶的形成。本研究便探討組蛋白 — H2A.Z 在不同腦區的神經元內，核小體（nucleosome）中位置的改變，與記憶過程的關聯性，並利用減弱 H2A.Z 的表達，觀察其影響的基因表現與記憶能力。

阿拉巴馬大學的研究團隊，將小鼠經過恐懼（電擊刺激）條件制約（fear conditioning）的訓練，記憶形成的初期（約三十分鐘），H2A.Z 與記憶鞏固相關基因的下游核小體的結合減少，而與抑制記憶形成相關基因的下游核小體的結合則增加；而上游核小體是否與 H2A.Z 結合，與促進或抑制記憶形成之基因調控則較無差異。此結果顯示 H2A.Z 與學習刺激之關聯，證實 H2A.Z 作為一種「轉錄屏障」，能夠調控與記憶形成相關的基因表現。到了記憶的中長期（約兩小時後），H2A.Z 與基因上下游核小體的結合量大多回到基準值，而記憶相關基因仍持續表達，證實組蛋白的修飾只作為轉錄起始的調控。

接著，他們降低 H2A.Z 於海馬迴神經元的表現量，發現 H2A.Z 抑制的小鼠在恐懼條件制約訓練實驗中，其學習與記憶能力顯著勝過對照組。從分子層次上，也發現促進記憶形成的基因在行為訓練後，表達量也顯著增加。但是，抑制記憶形成的基因卻沒有因 H2A.Z 含量減少而改變，表示減少 H2A.Z 能夠產生具有基因專一性的記憶強化效果。於是研究團隊進一步分析海馬迴中 H2A.Z 表達量減弱對基因體的整體影響，許多形成記憶的早期基因（在學習的起始迅速表達，與神經突觸形成、離子通道與神經傳導物質受器表達有關）表現量明顯增加；另外，與特定 DNA 結合的蛋白質之基因表現量也產生顯著變化，也顯示 H2A.Z 參與學習過程的基因表達調控。

在大腦皮質中，H2A.Z 的調控起初不如海馬迴顯著，卻在訓練兩小時後，H2A.Z 與包含抑制記憶基因的核小體之結合率增加，更在七天之後持續調控該基因表達，由此可見 H2A.Z 長期對記憶鞏固作用的影響。若降低前額葉大腦皮質的 H2A.Z 含量，則恐懼條件制約的訓練成果並沒有在前二十四小時（與海馬迴較有關連的區間）受影響，卻在三十天後產生顯著的記憶強化效果。

因此，H2A.Z 顯然透過對多種基因、專一地、在不同時間與空間的表達修飾影響大腦中的近期與長期記憶鞏固作用。雖然詳細的調控機制、對上下游基因調控網絡的影響至今仍有待說明，但此行為實驗上提供相當令人振奮的記憶增強效果，為臨床診斷、記憶退化的相關神經疾病提供了良好的標靶。近期的表觀遺傳學研究也發現甲基化、H3 次單元的乙醯化（acetylation）等表觀分子機制對記憶的影響，相信接續的研究能揭露更多記憶形成與鞏固的機制。

 

參考資料：

1. Zovkic, I. B., Paulukaitis, B. S., Day, J. J., Etikala, D. M., & Sweatt, J. D. (2014). Histone H2A.Z subunit exchange controls consolidation of recent and remote memory. Nature, 515(7528), 582-586. doi:10.1038/nature13707
2. Sweatt, J. (2010). Epigenetic mechanisms in memory formation. International Journal of Developmental Neuroscience, 28(8), 639. doi:10.1016/j.ijdevneu.2010.07.003
3. Roth, S. Y., & Allis, C. D. (1996). The subunit-exchange model of histone acetylation. Trends in Cell Biology, 6(10), 371-375. doi:10.1016/0962-8924(96)20032-7
4. Memory consolidation. (2018, May 15). Retrieved from https://en.wikipedia.org/wiki/Memory_consolidation

撰稿｜陳曦

修訂｜林映希