複雜大腦皮質帶給人類發展高等智能的契機，從過去從 fMRI 的分析中，我們知道大腦皮質不同區域的神經叢集各有其負責的功能，透過彼此協調、統整，讓我們得以完成某個感覺或行為。若我們細看其內部結構，可以發現像神經叢集像千層糕一般層層堆疊。這樣緻密且有序的結構，仰賴的是大腦皮質發育時期神經細胞分化的調控。最讓人費解的是，如此精密的構造卻很少在發育過程中發生錯誤，對於其分化的調控機制也還沒有很清楚。
英國國家醫學研究院的 François Guillemot 團隊，在 1999 年發現 Ascl1 轉錄因子會調控小鼠大腦發育。他們進一步去研究 Ascl1 轉錄因子所調控的下游基因，在 2015 年發現 Cenpj（centromere protein j）會被 Ascl1 調控。Cenpj 的突變是造成第四型 Seckel syndrome（小頭畸形 Microcephaly 的一個子型）的成因，患者的大腦體積明顯較小且智能不足，因此 Guillemot 團隊認為 Cenpj 可能也參與了大腦皮層的發育。
他們使用體外活體基因沉默技術（ex vivo gene knock-down）抑制小鼠大腦中 Cenpj 的基因表現，之後將大腦做冠狀分塊並進行體外培養。發現 Cenpj 在神經前驅細胞中藉由調控中心體（centromere）形成紡錘絲（spindle fiber），將染色體沿特定方向分離。當同一層的神經細胞都往相同方向分裂時，便會形成大腦皮質的層狀結構。此外，研究團隊也更進一步發現在已分化的神經細胞上，若 Cenpj 基因被去除，會使神經細胞中微管（microtubule）動態減少（destablizaition），因此也影響到神經細胞的移動到不同腦區的能力。同樣的 Cenpj 基因，在神經前驅細胞調控神經生成（neurogenesis）；在已分化神經細胞影響細胞移行，表示即使是相同的基因在不同發育時期的細胞，也會產生不同的功能。Ascl1 調控的 Cenpj 透過不同的兩套基因調控機制，共同協調大腦皮質的分化。
搭配前兩篇：【左右大不同—記憶的儲存途徑】、【基因開關的表觀遺傳修飾—人類大腦皮質的演化的關鍵】，本月後期討論到許多大腦皮質的發育，分別自記憶、表觀遺傳修飾與演化、與分化的分子機制切入。我們知道有眾多分子協助大腦皮質的發育，並且參與的分子機制在不同物種（哺乳動物）間有很高的保守度。雖然其大架構如神經叢集的分區、分層受到嚴密調控，但是在功能與微細構造上並非左右對稱，不同物種的大腦皮質複雜度也大相逕庭。於是在「同中有異」的現象中，我們看到了在基因組（genome）之外還有其他的調控方式影響著生物發育與細胞分化，表觀遺傳學（Epigenetics）將會是未來研究的關鍵之一。
註：
1. 本篇研究是使用 shRNA（short/small hairpin RNA）做 gene silencing，譯為「基因沉默」。而附圖上的剔除為 gene knock-out，並非本研究使用之技術。
2. 圖片中 Asci1 應更正為 Ascl1。
參考文獻：Garcez, P. P., Diaz-Alonso, J., Crespo-Enriquez, I., Castro, D., Bell, D., & Guillemot, F. (2015). Cenpj/CPAP regulates progenitor divisions and neuronal migration in the cerebral cortex downstream of Ascl1. Nature Communications, 6(1). doi:10.1038/ncomms7474.
撰稿人｜ 李丞釩
