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細胞能量不足?! 免疫檢查點 PD-1 在 T 細胞代謝與耗竭中的功能性角色

  2018 James P. Allison 教授以及  Tasuku Honjo 教授 以「發現免疫檢查點 (immune checkpoint) PD-1 PD-L1 」獲得諾貝爾生理及醫學獎。免疫檢查點就像是免疫系統的剎車,負責將太過活躍的免疫反應壓下,以免對自身組織造成傷害。然而,聰明的癌細胞會與人類 T 細胞中 PD-1 相互作用,使T細胞原有的效用功能 (effector functions) 降低、甚至喪失,這種情況就被稱為 T 細胞耗竭 (T cell exhaustion)。因此,能夠剪斷剎車線,提高免疫系統的功能,便成為免疫療法的重點之一。在此篇小新聞中,我們將介紹由賓州大學醫學院的 John Wherry 教授[1]帶領的研究團隊發表於 Immunity 的重要發現,以代謝角度剖析 PD-1 如何調控 T 細胞耗竭的研究

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  根據過往的研究,PD-1 被證明可以降低 T 細胞受器 (T cell receptor, TCR) 的活化及引起後續的 T 細胞免疫反應[2],同時 PD-1 亦抑制細胞的生長週期[3]。研究發現,毒殺性 T 細胞 (cytotoxic T lymphocytes; CTLs) 在持續性抗原刺激如癌細胞 (persistent antigen stimulation; e.g., cancer) 時,PD-1 刺激將導致轉錄因子 FoxO1 活性提高,進而誘使代謝路徑 (AKT mTOR 途徑)[註一] 被損害,且又更提高 PD-1 的表現,形成一個導致 T 細胞耗竭的正回饋[4]。因此團隊認為積極反應的 T 細胞與耗竭 T 細胞所使用的代謝路徑必有所不同,因而欲以代謝角度對 T 細胞耗竭進行研究。

一:PI3K-AKT-mTOR 訊息路徑是控制細胞代謝的樞紐,負責接收胰島素訊號,並調控葡萄糖的吸收及後續使用,在細胞生長及分化中扮演重要角色。

  細胞內有兩條主要的能量獲取路徑,分別為醣解作用 (glycolysis) 及氧化磷酸化(oxidative phosphorylation, OXPHOS),因此團隊決定先從這兩條代謝路徑著手。團隊首先透過轉錄體分析 (transcriptomic analyses)後發現:該兩條路徑的相關基因表現在耗竭 T 細胞中都被抑制。同時, T 細胞在轉為耗竭後,將降低向環境獲取葡萄糖的能力,團隊由此推測是葡萄糖轉運蛋白1 (Glucose Transporter 1, GLUT1) 的表現量在耗竭 T 細胞中被抑制了。經過實驗發現在 T 細胞中提高 GLUT1 的表現量可以恢復 T 細胞積極毒殺的功能。研究團隊在實驗中進一步說明 PD-1 刺激將導致葡萄糖無法被正常吸收,並且損害 mTOR 路徑而導致粒線體的功能異常 (mitochondrial dysfunction)及活性氧化物 (reactive oxygen species)的產生。在 T 細胞耗竭的進程中,粒線體的質量 (mass) 會些微增加,除此之外,不正常功能的粒線體比例也跟著提高。在兩條能量獲取路徑受損情況中,細胞將轉為透過代謝脂肪酸 (fatty acid oxidation) 獲取較少能量,儘管這已無法彌補前述的能量損失。

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  進一步而言,團隊認為只要能夠阻斷 PD-1,也許就能扭轉耗竭的代謝失衡。果然,研究團隊證明了利用阻斷性的抗 PD-1 抗體,不但增加葡萄糖的攝取,扭轉了失衡的代謝途徑,並使原本耗竭的 T 細胞可以再度正常生長及活化,進而執行正常的毒殺功能。為了更進一步證明 PD-1 調控的代謝與 T 細胞耗竭直接相關,研究團隊分析了一個很重要的調控代謝的轉錄因子 (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ coactivator 1α, PGC-1α),發現 PD-1 可以抑制 PGC-1α,而抗 PD-1 的抗體更可以回復 PGC-1α 的活性,使原本耗竭的 T 細胞再活化,再再證實了免疫檢查點 PD-1 所調控的代謝失衡,與 T 細胞耗竭密切相關。

  綜合以上實驗結果,調控免疫檢查點可以改變細胞內的代謝狀態,進而提高 T 細胞的積極毒殺功能,並達到更好的抗癌或是其他疾病治療的效果。因此以代謝角度研究不同疾病模型的研究越來越炙手可熱,而這些研究成果都有望替疾病帶來更多的治療線索。

圖片說明:PD-1誘導的代謝轉換會導致免疫系統的失衡。圖片來源:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.07.008

參考文獻:

  1. Bengsch, B., Johnson, A. L., Kurachi, M., Odorizzi, P. M., Pauken, K. E., Attanasio, J., … & Wherry, E. J. (2016). Bioenergetic insufficiencies due to metabolic alterations regulated by the inhibitory receptor PD-1 are an early driver of CD8+ T cell exhaustion. Immunity, 45(2), 358-373. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.07.008
  2. Honda, T., Egen, J. G., Lämmermann, T., Kastenmüller, W., Torabi-Parizi, P., & Germain, R. N. (2014). Tuning of antigen sensitivity by T cell receptor-dependent negative feedback controls T cell effector function in inflamed tissues. Immunity, 40(2), 235-247. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.11.017
  3. Patsoukis, N., Sari, D., & Boussiotis, V. A. (2012). PD-1 inhibits T cell proliferation by upregulating p27 and p15 and suppressing Cdc25A. Cell Cycle, 11(23), 4305-4309. doi: https://doi.org/10.4161/cc.22135
  4. 4. Staron, M. M., Gray, S. M., Marshall, H. D., Parish, I. A., Chen, J. H., Perry, C. J., … & Kaech, S. M. (2014). The transcription factor FoxO1 sustains expression of the inhibitory receptor PD-1 and survival of antiviral CD8+ T cells during chronic infection. Immunity, 41(5), 802-814. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.10.013

撰文|蕭皓文
審稿|蔡宗霖

About the author

蕭皓文

蕭皓文

日本東京大學醫科研究所博士候選人,研究方向為DNA複製與基因組穩定性在不同細胞類型的功能性角色。除了研究外,也特別喜歡生醫科學寫作及科普知識分享,期待在 Invesitgator 認識到各種不同研究背景的夥伴們,並一起為科學新知推廣貢獻一己之力。

同時在日本台灣生技協會 JTBA 擔任會長,期望促進在日生醫領域台灣人的交流,成為台灣與日本間的橋樑。

1個留言

  • […]   在免疫學方面,Dr. Christopher J. Halbrook 團隊探討了代謝和抗藥性的關聯性,發現巨噬細胞能透過代謝反應,使癌細胞能夠抵抗胰臟癌藥物  Gemcitabine,顯示巨噬細胞在腫瘤的進展中扮演著協助的關鍵角色(延伸閱讀:藥物競爭—巨噬細胞代謝物協助癌細胞抵抗化療);Dr. John Wherry 團隊透過研究發現組蛋白乳酸化能促進該處基因的表現量,而被組蛋白乳酸化修飾的巨噬細胞,會由發炎性轉向非發炎性,對於生物體內之代謝物和生化反應間的複雜互動有更多認識(延伸閱讀:組蛋白乳酸化-推動發炎性巨噬細胞趨向組織修復性);Dr. Luke A. O’Neill 團隊則發現巨噬細胞受革蘭氏陰性細菌表面脂多醣 (lipopolysaccharide, LPS) 刺激而啟動發炎程序後,LPS 可刺激 RNA 調控、免疫和代謝等作用之蛋白質的丙二醯化,對於代謝-轉譯後修飾-免疫反應之相關性更加了解(延伸閱讀:GAPDH 丙二醯化-不只是 Internal Control-巨噬細胞促進發炎的關鍵);Dr. John Wherry 團隊以代謝角度進一步探討免疫檢查點 (immune checkpoint) PD-1,發現調控免疫檢查點可改變細胞內的代謝狀態、提高 T 細胞的積極毒殺功能,進而達到更好的治療疾病效果(延伸閱讀:細胞能量不足?! 免疫檢查點 PD-1 在 T 細胞代謝與耗竭中的功能性角色)。 […]

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