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分子解構:A 型流感病毒聚合酶與其核酸序列的交互作用

流行性感冒由病毒引起,而流感病毒主要可分為兩類:A 型及 B 型。A 型流感病毒 (influenza A virus) 的主要宿主是水生及家中飼養的鳥類,部分 A 型流感病毒也能感染哺乳類引起疾病,好發於人類的流感以此種病毒為主。A 型流感病毒的基因組 (genome) 由八條核醣核酸 (RNA) 片段構成,這些片段包含產生新病毒的遺傳訊息。

病毒可以利用自身的 RNA 聚合酶 (viral RNA-dependent RNA polymerase, RdRp) 複製及表現這些帶有遺傳訊息的 RNA 片段。RdRp 由 PA 、 PB1 、 PB2 三個次單元構成,在進行複製及轉錄作用時,病毒的 RNA 聚合酶必須先與一段稱為啟動子 (promotor) 的核酸序列結合,才可以進行後續的催化反應。Pflug 等人從被流感感染的蝙蝠體內,分離出流感病毒的 RNA 聚合酶,並以此聚合酶為研究對象,解開病毒聚合酶的結晶構造 (圖)。其中 PB1 次單元包含典型 RNA 聚合酶的蛋白質折疊,PA 次單元有核酸內切酶的功能,PB2 次單元則包含能夠與未經修飾 mRNA (pre-mRNA) 上的 5′ cap 結合區 (cap-binding domain)。這些次單元間彼此也存在著交互作用:  PB1 可以藉由與其它兩個次單元接觸,增加蛋白質折疊的穩定性;PA 的內切酶區和 PB2 的 5′ cap 結合區,會形成兩個相互面對的突起結構,並在中間形成通道。研究者也進一步觀察 RNA 聚合酶和啟動子兩者相互結合時的結構。病毒啟動子的 5′ 端形成緊密的鉤狀結構會與 PB1 和 PA 次單元形成的袋狀結構相互結合,讓酵素的活化區作用。

值得一提的是,因為流感病毒的 RNA 聚合酶突變速率很快,伴隨著病毒間核酸片段的組合交換產生新種病毒,讓流行性感冒病毒能不斷躲避免疫系統防禦。這篇文章將流感病毒 RNA 聚合酶的結構研究得更加透徹,有助於了解病毒感染的分子機制,或許能為新藥的開發點亮另一盞明燈。

 

撰稿|吳季芸

修訂|任怡昕

參考文獻:

  1. Toyoda, T., Adyshev, D. M., Kobayashi, M., Iwata, A., & Ishihama, A. (1996). Molecular assembly of the influenza virus RNA polymerase: determination of the subunit-subunit contact sites. Journal of general virology77(9), 2149-2157.  doi: 10.1099/0022-1317-77-9-2149

圖片網址:https://www.nature.com/articles/nature14008

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