微生物與免疫學 感染性疾病 癌症生物學 科學報導

2021 年 11 月回顧:Pathogenic immune evasion 主題月

免疫系統是生物體內抵擋病原體入侵的防禦機制之一,因此病原體演化出多樣的免疫逃脫機制,以成功入侵宿主造成疾病。縱使人類不斷開發出藥物與疫苗,病原體仍可能演化出藥物耐受性,增加治療難度;疫苗則難免面臨未能覆蓋的變異株逃過免疫系統防守的困境。著眼於免疫機制而發展的治療亦不能倖免,癌症標靶治療乃至免疫治療,只有部分患者獲得改善,這說明癌症中的免疫逃脫也是當前治療的障礙之一 [1]。

逃脫降解的病毒

流感病毒為 RNA 病毒,透過 RNA 聚合酶完成 RNA 轉錄與複製,而 RNA 聚合酶突變速率快,再加上病毒間核酸片段不斷交換組合產生變異株,有助於流感病毒逃脫宿主的免疫系統攻擊 [2]。流感病毒研究重點之一即為其免疫逃脫機制,美國的 Sumit K. Chanda 團隊利用生物資訊學分析人類單核球細胞中與對抗 A 型流感病毒(Influenza A virus, IAV)複製相關的生化路徑,篩選出與自噬和囊泡運輸有關的 M2 膜蛋白及與其進行交互作用的 TBC1D5 蛋白。團隊發現這兩種蛋白結合後,會抑制 GTP 水解酶 Rab7 的活化,並干擾溶酶體與自噬小體結合,使得 IAV 可以逃脫降解並能完成新病毒的複製 [3]。

延伸閱讀|分子解構:A 型流感病毒聚合酶與其核酸序列的交互作用

以宿主的免疫作為侵略的利器

John H. Brumell 的團隊發現李斯特菌會誘發宿主的第一型干擾素 (Type I interferon) 免疫反應路徑,並以此增加細菌的感染。他們發現小鼠用來清除細菌的的骨髓衍生巨噬細胞(bone marrow-derived macrophages, BMDMs)經第一型干擾素中的 IFNβ 處理後,其溶酶體跨膜蛋白 LAMP1 減少,且吞噬體清除細菌的能力較弱。若剔除干擾素受體 Ifnar1 和干擾素誘導跨膜蛋白 Ifitm3 的基因,則細菌量都會降低。進一步也發現第一型干擾素可能會影響吞噬體的成熟及吞噬體中溶酶體和蛋白酶的活性等,有助於細菌逃脫巨噬細胞的吞噬 [4]。

發燒和體溫升高也是宿主免疫系統啟動的標誌,可作為病原體入侵的警告信號。不過瑞典 Edmund Loh 的團隊發現肺炎鏈球菌 S. pneumoniae 和嗜血桿菌 H. influenzae 的莢膜多醣產量會隨溫度升高而增加,進而減弱宿主細胞的吞噬作用。並且在這兩個物種的基因體中,也找到先前在腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis)中發現的 RNA 溫度感測器(RNA thermosensors, RNAT),進一步發現此 RNAT 會被用來作為莢膜合成操縱組的開關,影響細菌表面的膜蛋白與人類 H 因子(human factor H) 的結合,使補體系統活性降低,進而使細菌逃脫免疫系統的攻擊 [5]。

躲在保護網下免受攻擊的細菌

高雄師範大學陳亞雷教授的團隊發現受伯克氏菌屬(Burkholderia)脂多醣(lipopolysaccharide, LPS)誘導之內毒素血症小鼠血液中,存在大量的全身性細胞因子、趨化因子和細胞黏附分子 [6]。與其他伯克氏菌屬菌種相比,B. multivorans NKI379 所產生的 LPS 能誘發最多的免疫發炎因子。團隊也是首次利用動物實驗來證明,伯克氏菌屬的 B. pseudomallei 會透過 Ly6c 單核球作為保護載體,破壞血腦障壁(blood-brain barrier, BBB)並入侵腦部,使腦內的細菌量大幅上升,高於任何一種伯克氏菌 [7]。

結核分枝桿菌 (M. tuberculosis, Mtb) 也是著名的免疫逃脫高手之一。某些感染 Mtb 的人會有症狀,但大多數僅經歷潛伏性感染,這種狀態下的細菌可以休眠並在宿主的肺部存在數十年 [8]。而這些特徵類似於微生物生物膜感染,但過去 Mtb 是否會在生物體內形成生物膜仍然未知。來自印度的 Ashwani Kumar 團隊發現纖維素在分枝桿菌生物膜中的結構扮演著重要的角色,在感染 Mtb 的小鼠、獼猴和人的肺部,也都偵測到纖維素的生物膜標記,發現結核分枝桿菌不只在生物體外會形成生物膜,在感染的生物體內,也會以產生生物膜逃避免疫系統,並提供抵抗藥物的保護 [9]。

不戰而勝的腫瘤細胞

Yu L. Lei 的研究團隊從頭頸部鱗狀上皮細胞癌(head and neck squamous cell carcinomas, HNSCC)患者的檢體中發現,干擾素基因刺激物 STING 的自噬性降解與腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocyte, TIL)類群中腫瘤特異性的免疫細胞數量呈正相關,說明 STING 的表現量可做為 HNSCC 良好的預後指標。團隊也進一步利用細胞實驗發現 HPV16 E7 蛋白會透過與 NLRX1 複合體的交互作用,增加自噬體的形成並促進 STING 的自噬性降解,進而有效的抑制 STING/IFN-I 誘導的免疫反應,揭示了新的癌症免疫逃脫策略 [10]。

宿主對病原體產生的免疫反應。
圖片來源:https://doi.org/10.1155/2019/1356540

 

參考文獻:

  1. ​​Sharma P, Hu-Lieskovan S, Wargo JA, Ribas A. Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell. 2017 Feb 9;168(4):707-723. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.017.
  2. Pflug, A., Guilligay, D., Reich, S. et al. Structure of influenza A polymerase bound to the viral RNA promoter. Nature 516, 355–360 (2014). https://doi.org/10.1038/nature14008
  3. A 型流感病毒逃逸自噬作用的關鍵因子
  4. Come over to the dark side:李斯特菌利用抗病毒機轉增進傳播
  5. 細菌用以規避人體免疫攻擊的秘密武器:具有感測溫度功能的 RNA
  6. Hsueh PT, Liu CL, Wang HH, Ni WF, Chen YL, Liu JK. A comparison of the immunological potency of Burkholderia lipopolysaccharides in endotoxemic BALB/c mice. Microbiol Immunol. 2016 Nov;60(11):725-739. doi: 10.1111/1348-0421.12450.
  7. 類鼻疽伯克氏菌如何入侵腦部?細菌版木馬機制
  8. Erica Bizzell. Microbial Ninja Warriors: Bacterial Immune Evasion. American Society for Microbiology. 2018 Dec 17. https://asm.org/Articles/2018/December/Microbial-Ninja-Warriors-Bacterial-Immune-Evasion
  9. 結核分枝桿菌的防護罩──生物膜
  10. 病毒與免疫系統的攻防戰──從免疫逃逸角度探索 HPV16 致癌機轉

撰文|吳佳勳
審稿|黃云宣、陳品萱、洪維謙

About the author

吳 佳勳

吳 佳勳

國立中山大學生物科學系學士畢業,對基因調控及腫瘤的形成與轉移特別感興趣。曾主持南科實中校友科系分享沙龍,也曾擔任 BioGroup 生技人才交流平台的校園大使,於 2020 創辦肽聚堂-生科讀書會。對於生科研究及科普推廣極度熱愛,期許在 Investigator 能與不同領域的朋友交流,開拓生科的新境界!

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