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防治瘧疾的新法寶:利用 CRISPR-Cas9 對瘧蚊基因進行重新編輯

2015 年的諾貝爾生理醫學獎頒給了對於治療寄生蟲疾病作出重大貢獻的三位科學家。其中,來自中國女科學家屠呦呦,因為發現了青蒿素(Artemisinin)對瘧疾的治療效果而獲獎。時至今日,由青蒿素衍生的藥物大幅的減少瘧疾的發生率及死亡率,拯救了全球數以百萬人的性命。

瘧疾是一種由瘧原蟲(Plasmodium)所引起的疾病。經由蚊子的叮咬,瘧原蟲會侵入人類的紅血球中進行繁殖,引起發燒、畏寒、頭痛等症狀,嚴重時甚至會導致死亡。瘧疾主要流行於熱帶及亞熱帶地區,根據 WHO 的統計,全球 2015年 的感染人數多達 2.12 億人,且致死率達到 21%。針對瘧疾,目前仍沒有疫苗能有效的控制疫情。

Gantz 等人在 2015 年的文章中,利用 CRISPRC-Cas9 對斯氏瘧蚊(Anopheles stephensi)的基因進行編輯,使瘧蚊體內表現 2 種能夠針對惡性瘧(Plasmodium falciparum)產生作用的單鏈抗體 : m1C3 及 m2A10。帶有這 2 種基因的瘧蚊,其唾液腺中找不到惡性瘧的胞子體(sporozoites),能有效的抑制瘧原蟲的傳染。

作者設計了一段質體,其中帶有以下的基因片段(圖一):
1. 質體所標定的基因位於斯氏瘧蚊體染色體 3L 上的 khw,這項基因突變會導致白眼性狀的產生
2. Cas9 基因
3. U6A promoter + khw 的嚮導 RNA
4. DsRed 基因;紅色螢光蛋白
5. m1C3, m2A10;針對瘧原蟲傳染途徑的單鏈抗體
為了方便觀察遺傳情形,作者使用了 khw 及 DsRed 的表現,能在瘧蚊幼蟲時期就藉由紅色螢光的表現來區分基因組遺傳的成功與否。

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圖一:研究團隊設計的質體圖譜。(圖片來源:http://www.pnas.org/content/112/49/E6736

 

當瘧蚊遺傳到了這項基因組後,其另一條同源染色體的基因也會被 Cas9 切除,而後經由同源互補修復成經過編輯後的基因(圖二)。值得一提的是,在作者實驗中發現,帶有抗瘧疾抗體的瘧蚊將基因遺傳給下一代的機率高達 99.5%,接近理論的最大值。本篇研究提供了一項對抗瘧疾傳染的有效工具。雖然經過這樣的基因編輯,能讓瘧蚊不再具有傳播瘧疾的能力,不過目前科學界仍針對野放這些經過基因編輯的蚊子是否會擾亂生態系統的平衡進行討論,我們需要更加謹慎評估這項新技術所帶來的可能影響。或許經由這項研究成果,人類能在不久後的將來從根源上消除瘧疾所帶來的危害。

 

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圖二:經由同源互補對 DNA 序列進行重新編輯。(圖片來源:http://tw.sinobiological.com/crispr-cas9-genome-editing.html

 

參考資料:

  1. Gantz, V. M. et al. (2015). Highly efficient Cas9-mediated gene drive for population modification of the malaria vector mosquito Anopheles stephensi. PNAS, 112(49), E6736-E6743.
    doi: 10.1073/pnas.1521077112

撰文|林伯謙
修訂|蔡京庭

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林伯謙

2015年畢業於陽明大學腦科學研究所,目前計畫繼續攻讀博士班。主要研究的方向為神經退化性疾病的致病機轉與藥物治療模型,未來也會繼續朝著這個領域向前邁進學習。希望藉由Investigator這個平台認識更多在基礎研究持續打拼的夥伴,期待為台灣的生醫研究環境貢獻一份心力。

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