距今九十多年前，德國科學家 Berger 為證明心電感應的存在，發明了腦電圖（electroencephalogram, EEG），從睡眠中的兒子成功測得大腦電波訊號。時至今日，科學界對於從清醒到進入睡眠週期已有大致上的了解，分別為：具有 theta 波的第一階段睡眠；具有睡眠紡錘波（sleep spindle）及 K 複合波（K-complex）的第二階段睡眠，其亦稱為淺睡階段；具有 delta 慢波的第三與第四階段睡眠，亦稱為深度睡眠或慢波睡眠（slow-wave sleep, SWS）；最後是具有鋸齒狀波型的快速動眼期。然而，大腦如何在深度睡眠與清醒之間轉換，相對應的腦電波與細胞間離子變化，則存在許多待釐清之疑點。
2016年丹麥哥本哈根大學與美國羅徹斯特大學的團隊利用小鼠為模式生物，證明腦細胞間的鉀、鈣、鎂等離子之濃度變化，與睡眠－清醒之間之腦電波的變化相關 [1]。同一年東京大學的研究團隊建立平均神經元模型（Averaged-Neuron model），將大腦的神經元膜電位變化（membrane potential, Vm）視為一個整體，目的為模擬離子通道組成的改變如何產生如睡眠與清醒時電生理實驗記錄到的神經活動，並提出了腦中的平均膜電位變化會取決於個別神經細胞的離子通道組成（如：電壓閘門控制型鉀離子孔道、鈣離子活化鉀離子通道等）的假設 [2]。
本篇小新聞聚焦的研究，為哥本哈根大學與奧胡斯大學研究團隊於2017年發表於《Cell systems》的文章 [3]，其改良平均神經元模型，加入細胞外離子濃度變化為操縱變因，期望探討離子通道與細胞外離子濃度變化對睡眠－清醒階段轉變之影響。
為了更綜觀全貌神經元膜電位與離子間的關係，研究團隊利用三個變數：膜電位、鈣離子濃度，以及鉀離子通道的傳導比率，繪出不同細胞外離子濃度時的變化軌跡，得出當細胞外鉀離子濃度小於 3.9mM 或大於 4.5mM，其系統會呈現穩定起伏的放電模式（neuronal firing pattern）。相反的，若細胞外鉀離子濃度在在 3.9 ~ 4.5mM 之間，其系統的變化則符合混沌理論（chaos theory），呈現不規則起伏的放電模式，意即只要初始狀態參數有些微差距，就會往全然不同的方向改變，如此一來便可以使得神經元在睡眠－清醒變化間較平順。
本篇研究所建構的模型推導出，當大腦由深度睡眠轉往清醒，會由穩定起伏的放電模式進入到不規則起伏放電的混沌系統，其有賴於離子濃度、離子通道的作用使大腦能平順地由深度睡眠轉移到清醒狀態。此研究憑藉公式與模型推估，將混沌理論引入神經模型的建構，為大腦生理活動的研究開了另一條路，期望日後研究能以此為基礎，更進一步解開睡眠－清醒的奧秘。
圖說：第一行為意識變化示意圖（深度睡眠－清醒－動態清醒）；第二行為膜電位變化，可以看出從睡眠到清醒，去極化的頻率越高；第三行為鈣離子活化鉀離子通道（Calcium-activated potassium channel, KCa）的變化，被抑制後可以使得意識往清醒方向前進；第四行是模擬三個變數：膜電位、鈣離子濃度，以及鉀離子通道的傳導比率在不同狀態時變化的關係。此結果顯示睡眠有一個很規律的變化軌跡而清醒時的軌跡是隨機的。圖片來源：https://goo.gl/N7iLFu
參考資料：
- Ding, F., O’Donnell, J., Xu, Q., Kang, N., Goldman, N., and Nedergaard, M. (2016). Changes in the composition of brain interstitial ions control the sleep-wake cycle. Science 352, 550-555. DOI: 10.1126/science.aad4821
- Rasmussen, R., Jensen, M.H., and Heltberg, M.L. (2017). Chaotic Dynamics Mediate Brain State Transitions, Driven by Changes in Extracellular Ion Concentrations. Cell Syst 5, 591-603 e594. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2016.02.032
- Tatsuki, F., Sunagawa, G.A., Shi, S., Susaki, E.A., Yukinaga, H., Perrin, D., Sumiyama, K., Ukai-Tadenuma, M., Fujishima, H., Ohno, R., et al. (2016). Involvement of Ca(2+)-Dependent Hyperpolarization in Sleep Duration in Mammals. Neuron 90, 70-85. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cels.2017.11.011
撰文│張彥安
審稿│劉至堯、李其育
