腸道菌叢基因演化的數學沙盤推演

腸道微生物菌叢的組成與對宿主產生之效應是由環境外力與群體遺傳演化所共同影響的，例如宿主的飲食 [1]、生活習慣 [2]、居住環境 [3]，但這些環境因子對於遺傳演化所帶來的影響卻還沒有被廣泛地研究，釐清演化動態將可能幫助我們瞭解腸道菌面臨環境壓力時會出現的變化。本篇研究蒐集美國與中國人群的糞便，針對腸道菌叢中常見成員使用霰彈槍定序法（Shotgun sequencing）取得的總體基因組（metagenomics）數據進行定量分析，理出了宿主內或宿主間腸道菌叢遺傳演化的新見解。

近代分子演化學最具影響力的理論是木村資生於1968提出的中性演化理論（Neutral theory of molecular evolution）[4]，認為基因變異對分子層次大多對個體生存沒有明顯影響，其原因可能在於有害的基因早就隨純化篩選（purifying selection）被淘汰掉。如果一段蛋白質編碼基因不受天擇壓力，則非同義突變與同意突變的速率應相近，因此非同義/同義突變的速率比值（dN/dS）趨近於1，但是如果在受到純化選汰，非同意突變較少被保留下來，所以dN/dS會小於1。作者發現，分岐較久的基因的dN/dS，比分岐時間較接近的基因的dN/dS小（如Fig. 1），可見純化篩選的效應在較短的時間尺度之內較不顯著。

中性理論認為分子演化由遺傳漂變（genetic drift）驅動，亦即族群基因庫內對親代等位基因的隨機抽樣，不同地理位置之族群基因庫間的遺傳漂變過程不盡相同。因此作者對幾種常見腸道菌分別重建親緣歸群，卻發現遺傳歧異長期狀況與宿主間地理位置無顯著相關性，推測那些身處異地卻遺傳相近的分支是透過同源重組（homologous recombination）所致。通常基因位點間距越長，重組越容易發生，導致連鎖不平衡（linkage disequilibrium）的程度衰減，結果顯示，全基因體範圍的連鎖不平衡衰退減程度高於中性理論預測的曲線（如Fig. 2）。如果對各種變異類型進行統計（Fig. 3），他們發現這些變異較少是全新（de navo）的變化，基因變異的來源主要是由既存的相近菌珠互相重組基因而得的，這跟大多病原體基因變異成因不同。

本篇論文在作為腸道菌演化動態的研究中具有其開拓性，例如透過簡化的假設來提高數學估量的可行性，讓我們能初步認識腸道菌的整體演化動態。當簡化了假設後，這些量化的結果能歸納出的結論雖然也會有所局制，卻引出了更多值得近一步探究的課題。舉例來說，同宿主內腸道菌基因變異既然主要是來自重組，那麼其重組途徑是哪一種 [5]，就值得我們進一步釐清。

 

參考資料：

1. Singh, R. K., Chang, H. W., Yan, D., Lee, K. M., Ucmak, D., Wong, K., . . . Liao, W. (2017). Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J Transl Med, 15(1), 73. doi:10.1186/s12967-017-1175-y
2. David, L. A., Materna, A. C., Friedman, J., Campos-Baptista, M. I., Blackburn, M. C., Perrotta, A., . . . Alm, E. J. (2014). Host lifestyle affects human microbiota on daily timescales. Genome Biol, 15(7), R89. doi:10.1186/gb-2014-15-7-r89
3. Rothschild, D., Weissbrod, O., Barkan, E., Kurilshikov, A., Korem, T., Zeevi, D., . . . Segal, E. (2018). Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature, 555(7695), 210-215. doi:10.1038/nature25973
4. KIMURA, MOTOO (1968). Evolutionary Rate at the Molecular Level. Nature, 217(5129), 624-626. https://go.nature.com/2H41Du8
5. Selective sweep在維基百科上之介紹，http://bit.ly/2F1ph5j

撰文│鄭仕群
審稿│李其育、王振宇