學習跳脫既有的窠臼
現職
國立臺灣大學解剖學暨細胞生物學研究所教授
臺大醫院神經部主治醫師
研究專長
周邊神經之神經生物學、神經病變、神經退化與再生、神經痛
意料之外的緣分
「我原本只想在畢業後當一個小鎮醫師，從沒想到會走到研究這條路上。」
聊起和研究的淵源，老師笑說他大學的時候唯一的「研究經驗」，不是真正的bench work，而是在黃伯超教授的營養學研究中當受試者。那個時候在老師的人生規劃裡頭，從來不曾想像過有從事生物醫學研究這種選擇。
不過改變生涯規劃的契機總在讓人意想不到的時候出現。在神經科當住院醫師時。老師覺得神經科常常無法幫病人找到真正的病因，往往只能夠藉由檢查來判斷是那個部分的神經結構出了問題，卻不知道真正的病因在那裡，也因此無從預防與治療。或是即使診斷出病因，卻也沒有什麼好的方式來緩和病人的症狀。對此感到挫折的老師，希望能夠做些研究，讓神經科醫師在面對病人的困擾時不再如此束手無策。由於當時的住院醫師每年都有三個月的自選科，在第一年的自選科中，老師便選擇了病理科，希望能夠多了解這些病人的腦在病理上有什麼樣的發現，以期找出預防或治療的契機。也因為這樣的機緣，老師後來的研究就跟病理比較有關聯。而在第二年的自選科，老師則選擇了藥理學科，到蔡明正教授的研究室，學習神經肌肉交接處（neuromuscular junction）的神經電生理實驗。在住院總醫師的階段，經由神經部張楊全教授的推薦，老師旁聽了王榮德教授的流行病學方法論，開始了解一些研究分析方法，特別是流行病學如何可以幫忙研究者找出值得探討的問。因為這些研究的經歷，老師一時興起去報考公費留學而且也幸運地考取，沒想到考取之後真正的煩惱才開始。老師原本的人生規劃是在台大當完住院醫師就回南部去當個小鎮醫師，出國深造從來都沒有在他的人生規劃裡頭。當時猶豫了很久，不過由於家人以及師母都很支持他出國，因此就決定不妨出去看看。當時出國除了想要能學習研究方法之外，也希望自己做的研究能夠對病人病人有所幫助。因為受到王榮德教授的影響，老師知道流行病學與統計學對於做出好的研究非常重要，因此第一年先到Harvard念公共衛生碩士(Master of Public Health, MPH)。
批判思考的震撼教育
「那時候才知道，即使是Lancet, Nature這種Top Journal上的文章，也有很多不完美的地方。以前把這些文章都當聖經的想法，實是阻礙科學思考的重大障礙。」老師在Harvard念MPH時，每個禮拜的流行病學課都會討論幾篇論文，大家談論這些研究的缺點以及改進的方式。這段經歷對老師的影響很大，因為他突然發現，原來即使是科學界最頂尖的雜誌，論文的實驗方法以及結論都有很多可以討論的空間。而且事實上，很多突破性的研究，往往是推翻了「權威」論點，才得以讓科學向前邁一大步。例如RT-PCR現在是很普遍的技術，但在早期的生化教條當道時，反轉錄酶的想法可是離經叛道呢！他也提到，雖然在美國的課堂上，有很多學生講話似乎是為了發言而發言，不過想法多了，總是會聽到一些獨特的創見。帶著這樣的衝擊，老師進入了John Hopkins University的Neuroscience PhD program，這是一個跨系所的神經科學學程，許多來自不同背景研究不同領域的老師都在其中。而且有許多老師都是知名教科書的主編或是作者，跟這些以前常在書上看到的人一起做研究，一起討論科學，本身就是一件很享受的事情。雖然當時Neuroscience department主要還是以基礎的神經生物學為研究主軸，不過由於老師希望能夠做可以回饋病人的研究，再加上住院醫師時看過幾個周邊神經病變的病理切片，就決定跟做周邊神經病變研究的 Griffin 教授做研究。
Ph.D.訓練的收穫：學習跳脫既有窠臼
「有100個想法，即使95個都是錯的，也還有5個好想法。不過如果只有10個想法，很可能10個都不是好想法，因此要想做好研究，要先學會提出各式各樣不受制約的想法。」
老師覺得PhD的訓練不在於技術的學習，更重要的是在於思想的 “改造”，尤其是要讓自己的思考模式不被既有的想法制約。他覺得醫學系的學習比較像是熟習生產線的標準操作流程（standard operation procedures, SOP），要按照一定的規矩來學習與操作才可以。做實驗雖然也是要按部就班才能確保研究品質，但是在設計實驗上，常常要有許多fancy的想法。他認為PhD的訓練，就是讓研究人員學會提出許多想法，然後學會利用實驗，以事實作為判斷的依據，以確認比較可行的想法。
畢業之後，老師繼續留在John Hopkins當Postdoc。當時神經科對於周邊神經病變的診斷是藉由神經傳導檢查，來看有髓鞘神經（myelinated nerves）是否受損，可是對於無髓鞘神經（unmyelinated nerves）退化的周邊神經神經病變（又稱為小纖維神經病變，small-fiber neuropathy），醫師只能靠病人主觀的陳述來判斷神經的損傷，並沒有客觀的病理檢查方式。老師當時就有一個fancy的想法：神經生物學教科書都提到皮膚有神經末梢（free nerve endings），那麼有沒有可能在神經病變時，也能從皮膚切片上看出端倪呢？
這個利用皮膚切片診斷小纖維神經病變的想法，一開始也不被看好，老師做博士後研究的那兩年，就全力發展動物模式，在動物模式成功後，開始應用到人體周邊神經病變的診斷時，剛好解剖所林槐三老師退休，解剖學科的研究與教學環境都很符合老師的期待，老師就很高興的到解剖所擔任教職。
建立實驗室的過程
揭開Small fiber neuropathy的神秘面紗回到台灣後開始建立自己的實驗室時，Small fiber neuropathy這個領域在當時來說是個全新的領域。好處就是沒有什麼人和你競爭，可以慢慢地建立自己的技術以及資料庫。壞處就是：什麼資料都沒有，連正常人的皮膚切片中的神經型態都是老師花了幾年才建立出來。因為老師的研究很獨特又有臨床實用性，所以可以發表出有價值的論文。用時髦的名詞說就是轉譯醫學（translational medicine），當然老師一開始並沒這樣想，只是認為這是一個有興趣、可以發揮所長的研究處女地。到現在將近十年，全世界的神經科醫師都已經認同藉由皮膚切片是診斷Small fiber neuropathy的標準工具。而在作這一系列研究的時候，老師也發現這些神經病變患者除了感覺喪失，但同時病人還是會覺得痛。這個矛盾的現象又被老師帶回實驗室去研究，這個階段就是在建立動物神經疼痛（neuropathic pain）的實驗模式來探討神經受傷後的周邊與中樞機制，也就是周邊敏感化（peripheral sensitization）與中樞敏感化（central sensitization）。接著進一步探討周邊神經病變患者，有神經痛與沒有神經痛的病人，其腦部的活化（brain activeations）是否有所不同，也就是對於刺激的反應是否有前述中樞敏感化的現象，目前，這一部份的研究結合熱刺激誘發電位（contact heat evoked potential）以及功能性磁振造影（functional MRI, fMRI），期待結合神經病理、神經生理與神經影像，可以對每一患者的神經痛症狀提供機制，並以此為基礎設計個人化醫療。
給醫學生的建議
在實驗室做研究的心態
「醫學生要學習做研究，要把重點放在學習問問題，而不是學習技術。」針對大家都很好奇的問題：醫學生該如何走進研究這條路呢？老師覺得有兩個階段：
1. 基本技術學習階段：我們可能有很多想法，不過想法是否正確還是需要由實驗來驗證，因此我們需要有一點實驗技術來協助我們驗證自己的想法。這技術不需要是門檻太高的技術，例如基因Cloning這種耗時又不保證何時一定會成功的實驗，以免好奇心都被漫長的學習過程給耗掉。至於要學習什麼樣的技術，要視實驗室而定。老師是建議可以先學習實驗室裡最基本的技術，一旦可以開始藉由這些技術來產生可靠的Data，就可以開始問一些問題。老師以自己的實驗室為例，免疫組織化學染色以及動物的受傷模式是兩個很基本的技術，只要會這兩個技術，同學就可以比較受傷與健康動物的組織學差異，就可以建立自己的實驗組與對照組，也就可以開始問一些問題。
2. 嘗試問問題階段：學習這些技術的時間通常只需要一、二週左右，熟悉技術也只需要兩、三週，這時就可以開始思考問題。老師在這時特別強調了：「科學研究中最重要的是提出有意義的問題，而不是只學習方法。」如果是用自己擁有的技術來找問題，那在那些問題的領域之中，將永遠是New comer。相對地，如果一直持續地在問一個重要問題，一旦引入一個新技術來嘗試解決這個問題，那就會是這個領域的Pioneer。用最簡單、最經濟的實驗方式，來問一個「別人看到後會說：我為什麼沒有想到？」的問題，就是一個很好的開始。而且事實上，歷史上許多重大的科學突破，也都不是靠複雜或是高科技的實驗，而是靠實驗設計者想出的新穎點子。
國內外研究環境的差異
接著我們跟老師聊起了對於國內外研究環境差異的看法，老師覺得其實硬體設備都差不多，差異最大的其實是在研究的風氣。做研究的研究生與醫學生都有犯錯的權利，老師都應該要鼓勵學生有不同的想法以及要做廣泛的學習。當然基本的知識與技術基礎也要有，不過在那之後就要開始勇於去思考，激盪出很多不同的想法。而老師以為，國內外研究環境最大的差異，就是台灣缺乏了鼓勵思考的氣氛。當然我們提出來的很多想法可能是錯的，但是有100個想法，只要對5個就很棒。要是只有10個想法，很可能通通是錯的，就什麼都發現不了。因此老師一直很鼓勵實驗室裡的同學多想多挑戰，他希望同學的想法最好要跟老師不太一樣，這樣才能夠做出更好的研究。即使如此，他仍然希望他的博士班同學在畢業之後，能夠到國外去做博士後研究，體驗一下那種鼓勵不同思考方向的研究環境。老師一再地強調，做研究的人要學會如何不被制約，甚至要有一點點反骨。尤其對醫學生來說，因為台灣教育傳統以及醫師的養成，都是比較威權強調服從的，這種思考方式的改變就顯得更為重要。即使是到了熱門的領域，自己的想法也不能全被當時權威的想法制約，必須不斷地用批判性的思想去思考問題與發掘問題。做科學研究是要在意研究能得到什麼樣的結果，而不是要去在意什麼樣的想法容易獲得掌聲。
結語
老師覺得，同學只要有好奇心，老師就應該要盡量幫忙。雖然好奇的問題不一定會變成真的，不過總是要試試看之後才會知道假設是否正確。老師很鼓勵同學多去接觸這個環境，不過不要被制約。老師也勉勵我們把這種不被制約的能力帶到臨床研究去，因為這對於發展出新療法以及發現新疾病來說都是非常重要的：幽門螺旋桿菌之於十二指腸潰瘍，不正是最好的例子嗎？
撰文 | 劉昱亞（臺灣大學）
From 臺灣醫學生研究通訊 No. 02
