神經新生大戰─Round 1?

神經新生 (neurogenesis) 一直以來是極受關注的課題之一，神經科學家尋找大腦中神經細胞生成的證據並研究可能的機轉。我們能從廣告宣傳中聽到補腦偏方、變聰明、抗老化的補給品等等，宣稱透過增加腦中神經元數量提升大腦功能，然而背後的神經生物學基礎為何呢？本篇文章來自加州大學舊金山分校的神經外科團隊發表，設法追蹤人類大腦中的神經新生，在 3 月份的Nature期刊上發表後受到極大回響[1]。研究著重於大腦中的海馬迴 (hippocampus)，海馬迴是神經新生、記憶與學習等神經科學研究的重要區域，過去研究顯示海馬迴鞏固長期記憶、空間定位與計算的功能，而神經病理中的癲癇症狀、失智也常與海馬迴功能異常有關。臨床上，海馬迴硬化 (hippocampal sclerosis) 目前必須透過手術切除治癒，科學家便能透過比較、分析這些切除的人腦海馬迴樣本。

本研究從世界各地蒐集 59 個樣本，從胚胎時期到 77 歲的樣本分析海馬迴內的區塊，並比較健康和癲癇病人死後的樣本，結果顯示新生的神經元以及祖細胞(progenitor cells)在出生後就開始大幅衰退，平均到達13歲後神經新生量已經到達無法偵測的程度。方法學上，為了驗證使用的神經元標定、劑量的方法，研究團隊也用不同階段的人類與猴子 (macaque) 的組織進行免疫染色並分析組織上的標記，設法佐證新生神經元不存在的推斷。然而，否證事物存在所需要的「負面數據」對科學研究而言始終是一大挑戰，例如標定的蛋白質在細胞死後降解或標定效果不佳而形成假陰性 (false negative) 結論。因此，實驗團隊標定多種神經元上的蛋白質並以高解析顯微鏡觀察腦切片，此方法更清楚地辨識新生與成熟神經元的蛋白質表現，分析結果清楚顯示神經發生到成年後便消失。

另一方面，哥倫比亞大學神經生物學研究團隊於 4 月份的「Cell Stem Cell」 期刊上發表相悖的結果[2]。此研究團隊分析整個海馬迴的祖細胞以及未成熟的神經元在不同年齡（14~79歲）的分佈，確認這些樣本並非來自認知能力受損、服用特殊藥物或患有憂鬱症，且樣本製作時間在死亡後 26 小時以內，並用不同種標記蛋白檢測新神經元。結果顯示，即使在成年或老年樣本中，樣本仍然具有能力產生新的神經元。雖然神經可塑性以及血管新生的能力隨著年齡提高而降低，但祖細胞及顆粒細胞其數量在各年齡層結果相近，顯示神經新生並不會停止，顯然提出與前述研究結果相斥的證據。事實上，根據加州大學舊金山分校的作者們的回應，也表示曾經偵測到與哥倫比亞大學團隊類似的現象，但用電顯以及基因表達分析後，確定這些細胞並非年輕的神經元或是神經祖細胞[3]，因此質疑目前提出的新數據，認定新生神經元偵測方法上的關鍵差異。

神經新生是否能在成年人腦中發生目前仍沒有確切的答案，研究團隊也對此有各自說詞，相信這場精彩的神經新生研究之爭仍會持續，也期待更多研究者投入神經新生這基礎而複雜的課題。但隨著標定、偵測生物技術發展，相信在不久的將來提供更明確的解答。

參考文獻：

1. Sorrells SF, Paredes MF, Cebrian-Silla A, Sandoval K, Qi D, Kelley KW, James D, Mayer S, Chang J, Auguste KI, Chang EF, Gutierrez AJ, Kriegstein AR, Mathern GW, Oldham MC, Huang EJ, Garcia-Verdugo JM, Yang Z, Alvarez-Buylla A. Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature. 2018 Mar 15;555(7696):377-381. http://doi: 10.1038/nature25975
2. Boldrini M, Fulmore CA, Tartt AN, Simeon LR, Pavlova I, Poposka V, Rosoklija GB, Stankov A, Arango V, Dwork AJ, Hen R, Mann JJ. Human Hippocampal Neurogenesis Persists throughout Aging. Cell Stem Cell. 2018 Apr 5;22(4):589-599.e5. http://doi: 10.1016/j.stem.2018.03.015
3. Scientists Reveal We Stop Making New Neurons in Our Brain’s Memory Centre as Early as Childhood. technologynetworks. 2018 March. https://goo.gl/amz4k6

撰文│高唯真
審稿│陳 曦