根據台灣衛生福利部 106 年死因統計資料，惡性腫瘤居於十大死因之首（死亡率為每十萬人口203.9人）[1]。拜現代醫學進步所賜，腫瘤除了可以進行手術切除、放射線療法及化學療法之外，病人們亦可針對不同種類的惡性腫瘤進行「標靶治療」。
其中單株抗體作為標靶藥物的發展可追朔到 1984 年約翰•曼德森 (John Mendelsohn) 團隊。他們發現使用單株抗體對擁有高表達量 EGFR（表皮生長因子受體）之細胞株 (A431) 有抑制 (suppressing) 腫瘤形成的效果；對低 EGFR 表達量之細胞株（T222、Li-7及HeLa cells）則沒有抑制腫瘤生長的效果 [2]。透過轉譯醫學的發展， John Mendelsohn 將基礎研究帶至臨床醫學，與 Gordon Sato 共同研究出 monoclonal antibody 225（Cetuximab、Erbitux (爾必得舒)）可藉由阻止人類 EGFR 訊號傳至下游來抑制腫瘤細胞增生（圖一）。在2004年通過美國 FDA 核准上市，用於大腸癌治療 [3]，更在 2011 年取得 FDA 核可用於頭頸癌治療 [4]。
圖一、EGFR 可以調控細胞增生、細胞存活及細胞凋亡的機制。當 Cetuximab 接上 EGFR 時，會促使細胞增生路徑被抑制且執行細胞凋亡。（圖片來源：https://bit.ly/2IMqEH9）
標靶抗體藥物雖然已被使用多年，但仍有許多問題需要被克服。以 Cetuximab 為例，要給予病人施用前須經過分子診斷 (molecular diagnostics) 確定腫瘤細胞有高度表達 EGFR。此外，癌症病人的 EGFR 及下游傳訊分子可能產生突變造成藥物拮抗 (resistance)，故僅有 10% 的病人可以有效利用此抗體藥物來抑制腫瘤[5]。
目前科學家致力於研究清楚癌症形成的機轉，以解決抗體藥物拮抗的問題。其中 EGFR 抗體藥物拮抗可能是 Cetuximab 抑制下游的訊號時，可能會有別的受體 (HER3/ IGF1R) 代替EGFR傳遞更加強烈的訊號至下游，使細胞得以增生及存活。目前亦有團隊提出同時使用多重抗體來專一性的抑制細胞膜上不同種受體所傳遞的細胞增生及存活訊號，使得腫瘤細胞會進行細胞凋亡（圖二）[6]。期待未來我們可以更加清楚癌症機轉，可透過多重抗體的標靶治療來避免抗體藥物失靈及治癒更多的癌症病人。
圖二、Cetuximab 拮抗的分子機制模式。（圖片來源: https://bit.ly/2NoiBns）
參考文獻:
- 106年度死因統計- 統計處. (2018, June 13). Retrieved from https://dep.mohw.gov.tw/DOS/lp-3960-113.html
- Masui, H., Kawamoto, T., Sato, J., Wolf, B., Sato, G., & Mendelsohn, J. (1984). Growth Inhibition of Human Tumor Cells in Athymic Mice by Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies. The Journal of Urology, 132(5), 1060. doi:10.1016/s0022-5347(17)50005-1
- Information on Cetuximab (marketed as Erbitux). (2015, July 9). Retrieved from https://goo.gl/fA2QZe
- FDA Approves Erbitux to Treat Late-stage Head and Neck Cancer. (n.d.). Retrieved from https://goo.gl/oauj6J
- Brand, T. M., Iida, M., & Wheeler, D. L. (2011). Molecular mechanisms of resistance to the EGFR monoclonal antibody cetuximab. Cancer Biology & Therapy, 11(9), 777-792. doi:10.4161/cbt.11.9.15050
- Kjær, I., Lindsted, T., Fröhlich, C., Olsen, J. V., Horak, I. D., Kragh, M., & Pedersen, M. W. (2016). Cetuximab Resistance in Squamous Carcinomas of the Upper Aerodigestive Tract Is Driven by Receptor Tyrosine Kinase Plasticity: Potential for mAb Mixtures. Molecular Cancer Therapeutics, 15(7), 1614-1626. doi:10.1158/1535-7163.mct-15-0565
撰文│楊仁龍
審稿│謝典戰
