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第三屆唐獎系列報導—癌症的治療關鍵:啟動EGFR

第三屆生技醫藥獎表彰 Tony HunterBrian J. Druker 和 John Mendelsohn三位科學家在癌症治療中的基礎科學研究與臨床應用的重要性。在癌症標靶治療研究當中,常常都會聽到 EGFR 這個名詞的出現是但是 EGFR 如何導致癌症,為什麼治療癌症要抑制 EGFR 的功能呢?今天 Investigator 將藉由 2017 年 Cells 上的文獻回顧文章討論 EGFR與 癌症的關係 [1]。

EGFR 的全名是 Epidermal growth factor receptor,又稱為表皮生長因子接收器。顧名思義,這個接收器能夠接受表皮生長因子並且促使細胞的生長。EGFR 在細胞最主要的功能就是調控細胞的分化,存活與爬行。其中一直令科學家費解的問題就是 EGFR 是如何啟動下游的機制,科學家提出兩個被廣為接受的理論,分別是二聚體化理論以及旋轉理論。所謂二聚體化 (Ligand-induced dimerization model) 指的就是 EGFR 在接收到生長因子才會二聚體化,並且相互磷酸化變成活化的狀態並活化下游蛋白。另外一個旋轉理論 (rotation model) 指的是 EGFR 一直都是處在不活化狀態的二聚體,當接收到生長因子時其 transmembrane domain 會旋轉改變構型形成活化的狀態活化下游蛋白。後來科學家發現 EGFR 其實在二聚體的情況下不一定會活化,反而形成穩定不活化的結構,因此也認為旋轉理論更具有說服力。

那麼 EGFR 與癌症之間有什麼關係呢?EGFR 可以透過不同的途徑和原因導致癌症,包括:表皮生長因子表達過量、EGFR 表達過量、EGFR 的基因突變導致活化、EGFR 的負回饋機制異常等等。這裡我們要探討的是 EGFR 的過度表達以及 EGFR 的突變與旋轉理論之間的關係。EGFR 過度表達是許多癌症都具有的特徵,並且也是成為標靶的重要原因。雖然表皮生長因子表現量維持不變,但是過量表達的 EGFR 依然會促癌症的發生。EGFR 需要透過二聚體而形成穩定的不活化結構,但是過量的 EGFR 會促使這個結構的不穩定性進而導致 EGFR 自主磷酸化,活化下游的蛋白。

另外,EGFR 的突變也是常見導致癌症的原因。其中有趣的是有一些 EGFR 突變導致失去了 Extracellular domain,讓 EGFR 無法與生長因子結合時卻意外的保持其活性。科學家認為這與旋轉理論有關,EGFR 本身會自主形成二聚體,因為失去特定的區域氨基酸導致穩定的結構被破壞導致自主磷酸化變成活化的狀態,進一步導致癌症的發生。這個發現讓我們了解到 EGFR 對於癌症產生的重要性,並且非常輕易的活化促使癌症的發生。

在癌症的標靶藥物治療當中,EGFR 是第一個成為目標的蛋白。隨著分子醫學以及個人化醫療的發展,我們也越來越清楚 EGFR 在癌症中扮演的角色和機制,我們也期待未來能夠發展出更適合的藥物去標靶 EGFR,並且抑制其活性。

圖說:EGFR都是保持二聚體不活化狀態,而當它接受到表皮生長一直時會透過改變結構形成活化的狀態進而導致癌症。 圖片來源:https://doi.org/10.3390/cells6020013

參考文獻:
1. Purba, E. R., Saita, E. I., & Maruyama, I. N. (2017). Activation of the EGF receptor by ligand binding and oncogenic mutations: the “rotation model”. Cells6(2), 13. https://doi.org/10.3390/cells6020013

撰文│林偉強
審稿│張彥安

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林偉強

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我是小強 Steve Lim
東海大學生命科學系大四
喜歡交流和分享科學的“中二”學生

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