蛋白激酶 C (protein kinase C, PKC) 為一與細胞生長息息相關的因子，其主宰了細胞生長、凋亡與遷徙，解構其餘細胞中的傳訊位置，發現其樞紐的定位造就了它多樣且重要的功能。在細胞的訊息傳遞中，外來的激素、生長因子，與神經傳導物質連結細胞膜上的受體後，細胞膜之磷脂質 C (phospholipase C) 分解細胞膜上的磷脂激醇 (phosphatidyl inositol) 並產生第二傳訊分子，進而活化蛋白激酶 C。
除了正常細胞生理外，促進腫瘤生長的佛波醇酯 (phorbol ester) 亦會活化蛋白激酶 C，而突變後的蛋白激酶 C 由為甚者。是故長久以來 PKC 被認為癌症促進因子，亦衍伸出數十年來眾多專注於蛋白激酶 C 抑制劑的癌症臨床試驗，然而幾乎所有的研究以失敗收場 [1]。正當癌症治療陷入膠著時，加州大學聖地牙哥分校 Alexandra Newton 博士領導的研究團隊提出打破這個根深柢固的教條，提出蛋白激酶 C 並非癌症促進因子，而是抑制因子，並將研究發表於 2015 年 1 月的 Cell 期刊 [2]。
蛋白激酶 C 由四大區域構成：能與佛波醇酯結合的 C1、與鈣離子結合的 C2、ATP 結合區，與受質結合區，不同結合區的組合形塑出九種不同的 PKC 異構物，而截至 2014 年，已發現 554 種 PKC 異構物突變，而該團隊選了其中 46 種 PKC 異構物突變，並比較突變前後，與不同突變間蛋白激酶 C 的活性變化。選擇的突變位置廣泛分布於 C1、C2、ATP 結合區，與受質結合區，且不同的突變與不同的癌症生成有對應關係（如：PKCα 的 W58L 突變位於 C1 上，與頭頸癌相關；PKCγ 的 F362L 位於 ATP 結合區上，與子宮內膜癌相關），但實驗結果皆指向類似的結果，引發癌症的 PKC 異構物突變後的活性降低或持平，大為牴觸原本突變後的 PKC 為腫瘤促進因子的中心教條：若突變後 PKC 為癌症促進因子，則其活性應為增強，而非實驗所觀察到的降低或持平。
研究團隊進一步觀察腫瘤細胞生長的狀況，首先利用 CRISPR/Cas9 系統修補位於 DLD1 大腸癌細胞的其中一個序列的 PKCβA509T 突變位點，形成具有 PKCβA509T 的異形合子 (heterozygous)，並觀察癌細胞變形 (transformation) 的重要特徵：非貼附性生長 (anchorage-independent growth)。相較於經過修補前的大腸癌細胞，修補後的細胞其蛋白激酶表現量下降，而非貼附性生長的現象下降，顯示具有較佳的抑制癌細胞生長能力。
在細胞層面獲得證實後，作者將修補前後的 DLD1 大腸癌細胞注入小鼠皮膚上，觀察腫瘤生長大小，發現注入「修補前」的大腸癌細胞，小鼠形成的腫瘤較大。以上三個階段，從突變後的 PKC 活性較低，突變之癌細胞生長能力較高，動物實驗上形成的腫瘤較大，循序漸進證明 PKC 為腫瘤抑制因子。
在推翻了數十年來的中心教條後，以 PKC 為主角的臨床試驗卻仍未露出曙光，原因在於在不同癌症細胞中 PKC 表現出的特性不盡相同，有些癌細胞中的 PKC 活性低，符合 2015 年 Alexandra Newton 博士研究的想法，為腫瘤抑制因子；有些癌細胞中的 PKC 活性高，與先前的想法 (腫瘤促進因子) 較為相符 。以至於直至 2017 年 PKC 的角色仍未有定論 [3]，是故未來仍需更多相關研究輔助，才能解開角色定論之謎。
圖片來源：
Antal, C. E., Hudson, A. M., Kang, E., Zanca, C., Wirth, C., Stephenson, N. L., … & Hunter,T. (2015). Cancer-associated protein kinase C mutations reveal kinase’s role as tumor suppressor. Cell, 160(3), 489-502. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.01.001
參考文獻：
- Mochly-Rosen, D., Das, K., & Grimes, K. V. (2012). Protein kinase C, an elusive therapeutic target?. Nature reviews Drug discovery, 11(12), 937. https://doi.org/10.1038/nrd3871
- Antal, C. E., Hudson, A. M., Kang, E., Zanca, C., Wirth, C., Stephenson, N. L., … & Hunter, T. (2015). Cancer-associated protein kinase C mutations reveal kinase’s role as tumor suppressor. Cell, 160(3), 489-502. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.01.001
- Cooke, M., Magimaidas, A., Casado‐Medrano, V., & Kazanietz, M. G. (2017). Protein kinase C in cancer: The top five unanswered questions. Molecular carcinogenesis, 56(6), 1531-1542. https://doi.org/10.1002/mc.22617
撰文│ 張彥安
審稿│ 謝典戰
