分子生物學 唐獎 Tang Prize 專欄 生物化學 神經科學 科學報導

癌症用藥Imatinib 有可能用於阿茲海默的治療嗎?

圖片來源:修改自https://goo.gl/1Udn8U

經由 Investigator 前面的報導,各位讀者們應該已經認識了 2018 年唐獎生技醫藥獎四位得獎人之一的 Dr. Brian Druker。他成功的開發並應用酪胺酸激酶(Tyrosine kinase)的小分子抑制劑 Imatinib(商品名:Gleevec)於慢性骨髓性白血病(CML)的治療。但各位 Investigator 的讀者知道嗎?Imatinib 除了可以當作標靶治療癌症的小分子用藥,也可能近一步開發成為治療阿茲海默症(Alzheimer’s disease)的用藥呢!

阿茲海默症為一種神經退化性疾病,患者腦中出現斑塊 (plaques)和神經原纖維纏結(Neurofibrillary tangles)是這個疾病的主要神經病理特徵。其中,斑塊主要由 β-類澱粉蛋白質(amyloid beta,Aβ)大量堆疊形成。β-類澱粉蛋白質的大量堆疊,主要藉由 γ-分泌酶活化蛋白(γ-secretase)切割 β-類澱粉蛋白質的前驅物:前類澱粉蛋白質(Amyloid Precursor Protein,APP)。早在 2003 年,2000 年諾貝爾生理醫學獎得主Paul Greengard 團隊便發現 Imatinib 可以減緩斑塊的堆疊 [1]。

2010 年,Paul Greengard 團隊在 Nature 期刊 [2] 上面發表了他們進一步的研究。在這篇研究當中,Gen He 等人藉由 biotin 修飾的 Imatinib 同時抓到了 γ-分泌酶活化蛋白的組成蛋白,以及一個稱作 GSAP (Novel γ-secretase activating protein)的全新蛋白質。GSAP 不會影響與另一個同為 γ-分泌酶活化蛋白受質:Notch 形成交互作用,同時也不影響 Notch 被γ-分泌酶活化蛋白的切割。在這篇研究當中,作者先證實了GSAP 可以幫助 γ-分泌酶活化蛋白與其受質前類澱粉蛋白質的結合,進而增加 β-類澱粉蛋白質的堆疊。接著,在 in vitro 以及 in vivo 的小鼠試驗當中,研究團隊發現,Imatinib 可藉由阻斷γ-分泌酶活化蛋白(γ-secretase)切割前類澱粉蛋白質而減緩斑塊的堆疊。近一步去探索Imatinib 抑制斑塊形成的機制顯示,Imatinib 藉由阻斷由 GSAP / γ-分泌酶活化蛋白 / 前類澱粉蛋白質組成的三聚體的形成,因而減少了 β-類澱粉蛋白質的堆疊。

雖然 Imatinib 目前停留在腦中的時間太短,因而限制了他可能的療效。若未來有研究團隊可以修飾 Imatinib, 使其可以通過血腦屏障後可以在大腦中活躍更久,同時靶向 γ-分泌酶活化蛋白,有可能為阿茲海默的治療提供曙光以外,也提供了原來用於治療骨髓性白血病的 Imatinib(商品名:Gleevec)另一個可能的用途。

參考文獻:
1. Netzer WJ, Dou F, Cai D, Veach D, Jean S, Li Y, Bornmann WG, Clarkson B, Xu H, Greengard P. Gleevec inhibits beta-amyloid production but not Notch cleavage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Oct 14;100(21):12444-9. https://doi.org/10.1073/pnas.1534745100
2. He G, Luo W, Li P, Remmers C, Netzer WJ, Hendrick J, Bettayeb K, Flajolet M, Gorelick F, Wennogle LP, Greengard P. Gamma-secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer’s disease. Nature. 2010 Sep 2;467(7311):95-8. doi: 10.1038/nature09325.  https://doi.org/10.1038/nature09325

撰文│周嗣堯
審稿│張彥安

About the author

周嗣堯

愛車愛狗最近必須愛小孩的人。有三張陽明大學的畢業證書,是個合格醫檢師,也是個蛋白質科學家與結構生物學博士。

Leave a Comment