基因與基因體學 科學報導 表觀遺傳學

蛋白質也要兼差?抑制癌症的 UTX

2007 年被發現的 UTX (ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat, X chromosome),是個在 X 染色體上的基因,轉譯出的蛋白質負責去除組蛋白 H3 上第 27 個離胺酸 (lysine, 縮寫為 Lys 或 K ) 的二甲基化與三甲基化修飾 (H3K27me2 及 H3K27me3),幫助基因表現,因此 UTX 又稱作 KDM6A (lysine-specific demethylase 6A)。同一家族的的還有第 17 對染色體的 KDM6B,又稱 JMJD3,是另一個相當有名的組蛋白去甲基酶;以及在 Y 染色體上和 UTX 對應的基因 KDM6C ,又稱 UTY。這些蛋白質上有著共同的催化結構域 (catalytic domain),稱作 JmjC (Jumonji-C) *,用以催化去甲基反應。UTY 雖被歸在KDM,但上頭最重要的催化結構域卻因為突變而使其去甲基化能力銳減。另外在 UTX 和 UTY 上也有著 tetracopeptide repeat (TPR) 這個結構 motif,和蛋白質交互作用有關。UTX在生物發育、癌症上都扮演著重要的角色 [1]。

*Jmj (jumonji) 念起來是不是很像日文?沒錯,他的日文寫作十文字,十字的意思。這個基因命名由來是小鼠若有突變的 Jmj 基因,會產生異常的神經板 (neural plate),其形態狀似十字,因而得名 (Takeuchi et al.,1995)。

圖一、KDM6A、KDM6B、KDM6C 序列比較、結構示意圖與催化反應。 圖片來源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4140284/

許多癌症中都或多或少會發現 UTX 的突變,而因為將正常的 UTX 引進癌細胞後可以觀察到癌細胞的分裂下降,轉錄趨向正常,因此 UTX 被視為抑癌基因。然而,UTX 的抑癌機制一直不明。2015年,一篇關於 UTX 和 T 細胞急性淋巴性白血症(T-acute lymphoblastic leukemia, T-ALL)的研究才確立了 UTX 的抑癌機制和其酵素功能有關 [2]。

T-ALL 患者的癌細胞中,幾乎都為男性細胞,帶有突變而失去功能的 UTX。不過,研究者發現一個神奇的現象:T-ALL 中的 UTX 突變幾乎都是集中在 JmjC domain,而其他癌症中 UTX 的突變則是平均分布在整個蛋白質序列 [3]。另外一個有趣的現象是,研究者發現癌症中若 UTX 產生突變,沒有催化功能的 UTY 也有很大的機率會跟著突變。JmjC domain 負責催化反應,因此它的突變會造成問題想必理所當然,然而其他區域突變所導致的癌症,倒是很特別,難道 UTX 除了催化去甲基反應以外還有什麼不為人知的功能嗎?

這個現象當然不會被研究者放過,因此英國 Wellcome Sanger 的研究團隊使用 UTX 和 UTY 剔除鼠做了大量的實驗,並將結果發表於 2018 年的 Nature genetics [4]。實驗發現當兩套 UTX 都失去功能時,小鼠會在出生前死亡。單套 UTX 受損時,許多小鼠會得到各種癌症,其中最多的是急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia, AML)。若公鼠 UTX 受損而 UTY 正常,其得到癌症的比率會類似單套 UTX 受損的母鼠,表示 UTY 在抑制癌症的角色上能和 UTX 互補。

圖二、Utx 缺失的影響與Uty 的補償 (rescue) 作用。圖片來源: https://www.nature.com/articles/s41588-018-0114-z
Polyinosinic-poly-cytidylic acid (pIpC), 用以活化Mx1 promoter,在此之作用為使 Utx 被 knockout。

分析癌細胞的表觀遺傳學標記後發現,這些癌症中,和 UTX 酵素功能有直接關係的 H3K27me3 反而沒有太大的變化,反倒是 H3K27ac 以及 H3K4me1 有顯著的改變。進一步的分析與大量的實驗更發現原來 UTX 除了催化以外,還和 COMPASS 複合體有交互作用。UTX 透過抑制致癌因子 ETS 和促進抑癌 GATA 來抑制 AML 的癌症生成,而 UTY 也會參與這個調控。**

**不想探究太多的讀者,只要知道 GATA 可以幫助血球細胞正常分化,而 ETS 和異常增生有關就好了。

圖三、GATA在血球生成中扮演的角色。 圖片來源:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.06.006

 

UTX 除了催化去甲基化以外,還負責和其他蛋白質互動,使細胞免於癌化,而這個功能在 UTY 上也能發現。一開始研究者發現這個Y染色體上的特異基因 UTY 時,或許認為失去了催化功能的 UTY 是個沒用的蛋白質,而過去對於Y染色體特異基因的研究視角也大多著重於男性特徵相關的功能,但這個研究可說為 UTY 的重要性扳回一城,同時也讓我們對於 UTX 和 UTY 與癌症的關係有了更多的了解。

參考文獻:

  1. Van der Meulen, J., Speleman, F., & Van Vlierberghe, P. (2014). The H3K27me3 demethylase UTX in normal development and disease. Epigenetics9(5), 658-668. doi:10.4161/epi.28298
  2. Van der Meulen, J., Sanghvi, V., Mavrakis, K., Durinck, K., Fang, F., Matthijssens, F., … Van Vlierberghe, P. (2014). The H3K27me3 demethylase UTX is a gender-specific tumor suppressor in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood125(1), 13-21. doi:10.1182/blood-2014-05-577270
  3. Arcipowski, K. M., Martinez, C. A., & Ntziachristos, P. (2016). Histone demethylases in physiology and cancer: a tale of two enzymes, JMJD3 and UTX. Current Opinion in Genetics & Development36, 59-67. doi:10.1016/j.gde.2016.03.010
  4. Gozdecka, M., Meduri, E., Mazan, M., Tzelepis, K., Dudek, M., Knights, A. J., … Huntly, B. J. (2018). UTX-mediated enhancer and chromatin remodeling suppresses myeloid leukemogenesis through noncatalytic inverse regulation of ETS and GATA programs. Nature Genetics50(6), 883-894. doi:10.1038/s41588-018-0114-z

撰文│紀威佑

審稿│藍冠鈞

About the author

紀威佑

紀威佑

臺大醫院實習醫師,曾為臺大iGEM代表隊成員,曾於台大、中研院、AMC實驗室進行實習。對科普推廣與寫作有很大的興趣,希望能和志同道合的朋友交流,並做為知識的傳播者為科學社群盡一份心力。

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