蛋白質也要兼差？抑制癌症的 UTX

2007 年被發現的 UTX (ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat, X chromosome)，是個在 X 染色體上的基因，轉譯出的蛋白質負責去除組蛋白 H3 上第 27 個離胺酸 (lysine, 縮寫為 Lys 或 K ) 的二甲基化與三甲基化修飾 (H3K27me2 及 H3K27me3)，幫助基因表現，因此 UTX 又稱作 KDM6A (lysine-specific demethylase 6A)。同一家族的的還有第 17 對染色體的 KDM6B，又稱 JMJD3，是另一個相當有名的組蛋白去甲基酶；以及在 Y 染色體上和 UTX 對應的基因 KDM6C ，又稱 UTY。這些蛋白質上有著共同的催化結構域 (catalytic domain)，稱作 JmjC (Jumonji-C) *，用以催化去甲基反應。UTY 雖被歸在KDM，但上頭最重要的催化結構域卻因為突變而使其去甲基化能力銳減。另外在 UTX 和 UTY 上也有著 tetracopeptide repeat (TPR) 這個結構 motif，和蛋白質交互作用有關。UTX在生物發育、癌症上都扮演著重要的角色 [1]。

*Jmj (jumonji) 念起來是不是很像日文？沒錯，他的日文寫作十文字，十字的意思。這個基因命名由來是小鼠若有突變的 Jmj 基因，會產生異常的神經板 (neural plate)，其形態狀似十字，因而得名 (Takeuchi et al.,1995)。

許多癌症中都或多或少會發現 UTX 的突變，而因為將正常的 UTX 引進癌細胞後可以觀察到癌細胞的分裂下降，轉錄趨向正常，因此 UTX 被視為抑癌基因。然而，UTX 的抑癌機制一直不明。2015年，一篇關於 UTX 和 T 細胞急性淋巴性白血症（T-acute lymphoblastic leukemia, T-ALL）的研究才確立了 UTX 的抑癌機制和其酵素功能有關 [2]。

T-ALL 患者的癌細胞中，幾乎都為男性細胞，帶有突變而失去功能的 UTX。不過，研究者發現一個神奇的現象：T-ALL 中的 UTX 突變幾乎都是集中在 JmjC domain，而其他癌症中 UTX 的突變則是平均分布在整個蛋白質序列 [3]。另外一個有趣的現象是，研究者發現癌症中若 UTX 產生突變，沒有催化功能的 UTY 也有很大的機率會跟著突變。JmjC domain 負責催化反應，因此它的突變會造成問題想必理所當然，然而其他區域突變所導致的癌症，倒是很特別，難道 UTX 除了催化去甲基反應以外還有什麼不為人知的功能嗎？

這個現象當然不會被研究者放過，因此英國 Wellcome Sanger 的研究團隊使用 UTX 和 UTY 剔除鼠做了大量的實驗，並將結果發表於 2018 年的 Nature genetics [4]。實驗發現當兩套 UTX 都失去功能時，小鼠會在出生前死亡。單套 UTX 受損時，許多小鼠會得到各種癌症，其中最多的是急性骨髓性白血病（acute myelogenous leukemia, AML）。若公鼠 UTX 受損而 UTY 正常，其得到癌症的比率會類似單套 UTX 受損的母鼠，表示 UTY 在抑制癌症的角色上能和 UTX 互補。

分析癌細胞的表觀遺傳學標記後發現，這些癌症中，和 UTX 酵素功能有直接關係的 H3K27me3 反而沒有太大的變化，反倒是 H3K27ac 以及 H3K4me1 有顯著的改變。進一步的分析與大量的實驗更發現原來 UTX 除了催化以外，還和 COMPASS 複合體有交互作用。UTX 透過抑制致癌因子 ETS 和促進抑癌 GATA 來抑制 AML 的癌症生成，而 UTY 也會參與這個調控。**

**不想探究太多的讀者，只要知道 GATA 可以幫助血球細胞正常分化，而 ETS 和異常增生有關就好了。

 

UTX 除了催化去甲基化以外，還負責和其他蛋白質互動，使細胞免於癌化，而這個功能在 UTY 上也能發現。一開始研究者發現這個Y染色體上的特異基因 UTY 時，或許認為失去了催化功能的 UTY 是個沒用的蛋白質，而過去對於Y染色體特異基因的研究視角也大多著重於男性特徵相關的功能，但這個研究可說為 UTY 的重要性扳回一城，同時也讓我們對於 UTX 和 UTY 與癌症的關係有了更多的了解。

參考文獻：

1. Van der Meulen, J., Speleman, F., & Van Vlierberghe, P. (2014). The H3K27me3 demethylase UTX in normal development and disease. Epigenetics, 9(5), 658-668. doi:10.4161/epi.28298
2. Van der Meulen, J., Sanghvi, V., Mavrakis, K., Durinck, K., Fang, F., Matthijssens, F., … Van Vlierberghe, P. (2014). The H3K27me3 demethylase UTX is a gender-specific tumor suppressor in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood, 125(1), 13-21. doi:10.1182/blood-2014-05-577270
3. Arcipowski, K. M., Martinez, C. A., & Ntziachristos, P. (2016). Histone demethylases in physiology and cancer: a tale of two enzymes, JMJD3 and UTX. Current Opinion in Genetics & Development, 36, 59-67. doi:10.1016/j.gde.2016.03.010
4. Gozdecka, M., Meduri, E., Mazan, M., Tzelepis, K., Dudek, M., Knights, A. J., … Huntly, B. J. (2018). UTX-mediated enhancer and chromatin remodeling suppresses myeloid leukemogenesis through noncatalytic inverse regulation of ETS and GATA programs. Nature Genetics, 50(6), 883-894. doi:10.1038/s41588-018-0114-z

撰文│紀威佑

審稿│藍冠鈞