第三屆大師趨勢論壇：病毒、疫苗與癌症活動報導

吳子丑院士目前擔任美國約翰霍普金斯大學外科病理部婦科病理學執行長及教授，其專長是研究分子病毒學、分子病理學以及治療型子宮頸癌疫苗。吳院士致力於發展子宮頸癌疫苗，在婦癌做出了非常傑出的貢獻並榮獲 2016 年第 31 屆中研院院士。【Investigator 專訪吳子丑教授】

大師趨勢論壇是 The Investigator Taiwan 一年一度的重要活動。邁向第三屆的今年，大師論壇聚焦近期發展受矚的人類乳突病毒（human papilloma virus, HPV）研究，Investigator 很榮幸邀請到來自美國約翰霍普金斯醫學中心，致力於研究 HPV 並發展子宮頸癌疫苗的吳子丑院士主講，分享院士一路以來的學術歷程及發展疫苗的實務經驗，並同時邀請臺北醫學大學臺北癌症中心的彭汪嘉康院士、臺北醫學大學前校長閻雲教授、臺北榮民總醫院的王鵬惠主任作為嘉賓。

大師難得齊聚一堂，Investigator 便特別於講座後安排四位大師同桌與談，從臨床、研究、政策執行與醫療前線等不同面向一同探討婦癌以及 HPV 疫苗發展，讓聽眾能更全面了解 HPV 相關議題，在此我們將當天精彩的活動內容整理成文，讓聽眾回味、讓未能參加的讀者也一睹大師風采。

※與談嘉賓：

講者	現職單位
彭汪嘉康院士	臺北醫學大學臺北癌症中心主任
閻雲講座教授	臺北醫學大學講座教授
王鵬惠主任	臺北榮民總醫院婦女醫學部教授兼主任

從本土走向海外，從婦癌轉入HPV

吳院士出生於屏東潮州附近的苦瓜寮（但此處並無出產苦瓜），在附近完成小學及國中的教育後到高雄念高中，高中時期他從不翹課，每天準時搭火車來回十個火車站。這些生活經驗讓他對台灣本土有深厚的感情，一直以來都對本土台灣的事情非常關切。

在大學時期，吳院士就讀台大醫學院，這個時期啟發了他對婦癌研究的興趣。當時他最印象深刻的教授是徐千田教授。徐教授是研究婦癌的專家，教學從來不用投影片卻能把各種知識如數家珍地寫出來！吳院士期許自己能夠像徐教授一樣，不論在醫學及學術上，都能在婦癌這方面貢獻己力。

1984年，吳院士結婚後前往美國約翰‧霍普金斯大學（The Johns Hopkins University, JHU）深造。那裡有許多優秀的人才和故事，是一個與眾不同的地方。初來乍到，吳院士便聽到一位印度醫生針對子宮頸癌（cervical cancer）與當時新發現的人類乳突病毒（human papilloma virus, HPV）的演講。加上他從前對婦癌就有高度的興趣，於是他便選擇往這方面深入研究，並利用 5 年的時間研究 HPV 的分子機制。

HPV 的 DNA 是一個僅有 8kb 的短片段 dsDNA，總共就 8 個基因，但 HPV 卻能感染不同細胞或組織，故當時便有一假說認為 non-coding region 是其中關鍵，而這也是吳院士主要研究方向。

圖、HPV16 基因（E1-E7：早期基因，L1-L2：晚期基因病毒殼體）。圖片來源：維基百科。

吳院士深刻記得，研究初始還沒有 PCR 技術，他第一次聽聞並嘗試 PCR 是在某個聖誕夜前夕，當大家在各地慶祝時，他在實驗室進行著最原始的 PCR 實驗，準備不同溫度的水浴進行 PCR 反應。花費了幾個小時，最後卻只得到一個smear band。雖最後失敗，但嘗試自己從來沒有做過的實驗讓他覺得相當有趣，吳院士也藉此鼓勵所有的學者，在研究路上要保持高度興趣和探索的精神！

開創 HPV 免疫治療

1989 年，吳院士好不容易結束了 5 年的博士研究，也更了解 HPV 的特性，此時要面對下一個階段的選擇：回到醫學進行臨床工作，或繼續進行學術研究。最後吳院士選擇申請留下來進行 3 年的住院醫師訓練並期待往後繼續學術研究，結束後卻發現 HPV 病理特性多已經被研究透徹。

在這個徬徨的時期，吳院士發現一位學者，Drew Mark Pardoll 在進行癌症與免疫治療相關的研究。透過 Pardoll 的演講中，他了解到這是一個非常棒的想法，但是因為過度專注在免疫相關分子，而不注重病毒致使並沒有非常好的成果。吳院士本身多年研究 HPV 與其相關癌症的經驗，使他非常清楚 HPV 會讓細胞進入不正常的細胞週期導致癌症的 E6、E7 蛋白具有潛力作為抗癌免疫治療中的抗原。因此，他決定到Pardoll的實驗室進行 HPV 相關的癌症免疫治療實驗。建立 Pre-cancer model 後，下一步就是製造疫苗。HPV 相關癌症自受感染後有很長的潛伏期，也有以病毒外殼 L1、L2 蛋白作為抗原的預防性疫苗，只是對於已感染的病患是沒有效果的。此時，吳院士拋出問題：如果已經有 HPV 癌症的預防性疫苗，為什麼還需要研發出治療性疫苗？

治療性疫苗的必要性在於預防性疫苗不足的覆蓋率及相關研究發展考量。很多國家並沒有推行預防性疫苗，或才剛剛推行疫苗導致施打率不足，而目前接受疫苗施打對象亦多僅為年輕女性。從研究的角度看，HPV的E6、E7這兩個導致癌症的關鍵蛋白是外來蛋白，因此相關免疫治療發展中避免了自體免疫的問題。如果連帶進外來蛋白的病毒相關癌症都無法以免疫治療攻克的話，更不用說後續對抗其他癌症了。

與業界的合作是必要，不是勢利

一路走來，從 HPV 分子機制，到病理研究與疫苗開發，他認為學術研究如果沒有業界幫助，是不可能變成成品運用到社會上的。很多學者認為與產業合作是非常勢利的觀念，但實際上如果沒有與業界合作，大部分的研究經費是無法支持研究走到市場上的。大家應該了解合作的重要性，希望台灣能夠重視技術轉移，並建立平台幫助學者與業者互相合作，以發展技術的應用。台灣也需要與國外的大學進行更多的交流，了解其他國家在學術研究與技術轉移上的作業，以便促進更多的發展並減少衝突。

吳院士流暢的分享帶大家走入他的時光廊道，雖然每個階段的主題看似不同，也充滿著意料之外的事件，但是都始終關注著HPV與癌症研究上。最後，吳院士也再次鼓勵各位聽眾，在學術研究上必須一直保持高度的興趣和專注！

彭汪嘉康院士分享

吳院士分享 HPV 研究及疫苗相關發展歷程後，由彭汪嘉康院士向聽眾進一步說明子宮頸癌現況。以 2012 年的數據，子宮頸癌最常發生於非洲，其中，馬拉威是全球子宮頸癌發生率最高的國家！發生數最高的國家則是印度；發生率最低及發生數最少則分別是巴勒斯坦與關島。在台灣，每年約有 4000 位確診病患。

目前國際抗癌聯盟建議最有效預防子宮頸癌的方法為疫苗以及抹片檢查，考量疫苗的推行程度，抹片檢查仍是較為側重的預防方針。至於疫苗，現在全球僅有英商葛蘭素史克及美國默沙東供應，共有三支不同價數的疫苗上市。預防性疫苗較為人擔憂的副作用為紅腫、發燒、頭痛，極少部分人可能會有出血症狀。目前在台灣，9 歲至 26 歲女性在使用 HPV 疫苗已有政府補助政策支持，作為國民對抗子宮頸癌的後盾！

【四位嘉賓與談】

僅接著兩場演講之後，便是四位嘉賓齊聚講台，從不同角度切入一同討論 HPV 與子宮頸疫苗議題！

Q1：首先，王主任率先提出臨床實務上的疑問：「到底應不應該施打疫苗？資源有限時，兩個小孩一男一女只能選一個人打的話，誰該去打？」

閻雲講座教授對此分享他長期旅居美國的觀察：「以女性而言，一般疫苗施打年齡層為 9-18 歲，後來因 Obama Care，年齡層拓展為 9-26 歲。至於男性，HPV 對其可能導致的癌症是直腸癌與肛門癌，但疫苗施打率仍較低，近期有受美國健保保障而施打對象為同性戀者。

實務上的推展自科學至醫學，須有相關完整的配套措施，包含規範、保險，甚至文化考量。以疫苗而言，美國將之視為勇敢、鼓勵挑戰；但亞洲傾向是懼怕。醫學雖然令人著迷，但事實上也是十分複雜的！」

Q2：疫苗施打的年齡層，考量現今多鼓勵年輕少女即施打，那麼針對27、28歲的女性，是否仍應該施打疫苗呢？

王主任說到，現行疫苗施打守則最主要依據是臨床試驗，而建議施打對象亦參考自臨床試驗收案者，意即如果臨床試驗沒有相關收案對象，後續自然不會成為施打建議對象。實際上，國外已經有部分女性是在超出建議年齡外接受HPV疫苗並且有作用，因此認為在建議年齡外依然可以接受疫苗。

Q3：關於疫苗的應用層面，彭汪家康院士詢問：「治療型疫苗預計什麼時候能發展好？」

吳院士：「Johns Hopskins 授權的的技術正要進行第二期臨床試驗，預估至少要再7-8年才能拿到藥證，此外中間也必須不間斷的進行 IP 佈局。」

Q4：閻講座教授提問：「HPV不只影響子宮頸癌，也影響口咽癌，未來是否考慮針對口咽癌發展疫苗？」

吳院士表示：「HPV16是最主要造成口咽癌的病毒型，此病毒型也對子宮頸癌影響著劇，故如欲以發展疫苗對抗口咽癌應是可行的。」

【Q&A】

最後的 Q&A 時段，不同背景的聽眾提出的問題十分多元，包含感染機制、疫苗發展及抗癌政策等，豐富激盪的討論為當天晚上的活動劃下完美句點。

Q：在 5-10 年的潛伏期間，為何人體免疫系統不能處理病毒？受感染的細胞表面是否會表現 E6、E7 蛋白?

吳院士：對病毒的對抗程度，視每個人體質差異、免疫系統強弱、感染的病毒型而異；E6、 E7 是 nuclear protein，主要存在於細胞內，但部分蛋白質會經由細胞裡的 MHC 表現在細胞表面。

Q：想了解吳院士針對其他癌症疫苗發展的看法？

吳院士：病毒製造出來的蛋白比較沒有免疫耐受的問題。

若是與病毒無關的癌症，最新研究主要針對癌細胞基因體分析，從中找出突變的新抗原並以之作為治療標靶，發展具抗原專一性的免疫療法（antigen-specific immuno-medication）。

Q：現今子宮頸疫苗皆是以 L1 蛋白*為主體，針對 L2 蛋白的疫苗發展始終不順，想請問吳院士是否有相關的對策或看法？

A：L1 與 L2 蛋白在不同病毒型中，甚至不同物種中都有許多相似處（shared similar homology），但 L2 之 immunogenicity 較 L1 差，相關對策之一為試圖在 L1 疫苗上同時激發 L2 蛋白，將 L2 的部分基因鑲嵌在 L1 的序列之中，形成複合蛋白，當產生抗體時將能夠辨識 L1 以及 L2。

*L1 及 L2 蛋白為 HPV 之外鞘膜主成分

Q：HPV 是否會造成肺癌等其他實質性腫瘤( solid tumor cancer )？

吳院士： HPV 主要感染表皮細胞，故導致的癌症主要與實質性腫瘤相關，有些說法認為肺癌與 HPV 有關，但其實多數應是源於其他感染部位而轉移的腫瘤，因肺部細胞並不是 HPV 傾向感染的細胞。

Q：子宮頸癌治療性疫苗是否有最適當的作用階段？

吳院士：在子宮頸癌的感染發展進程中，子宮頸原位癌可用外科方式切除，然而自感染至癌前病變（pre-cancer lesion）階段，並沒有藥物可以醫治，以需求面來看這是使用治療性疫苗最適當的階段。

王主任：HPV其實會重複感染，就算女性治療成功，依然可能因為男伴侶自身也感染HPV，再一次感染給女方。何謂真正的治療？以此基準，HPV治療性疫苗真正的有效，應當是要達到能治療對抗所有HPV相關癌症，也包含所有可能感染的對象，而不僅是針對女性。在此思考脈絡下，就回到最初對談時的問題：「疫苗應該是男生打或女生打？」

Q：目前針對子宮頸癌的預防還是以抹片檢查為主，為何不建議推行 HPV 篩檢／分型（HPV screening/typing）?

A：要推動 HPV screening/typing，同時也須考慮治療性疫苗的現況發展，目前因主要仍僅有預防性疫苗，故還是建議抹片檢查為主要預防方針，以美國而言即是 30 歲以上女性都建議作抹片檢查。