第三屆唐獎生技醫藥獎特別報導 – 癌症標靶治療領航者的故事

圖片由唐獎基金會提供

癌症曾經是不治之症，世人無不聞之色變，但仰賴近代生物醫學研究的蓬勃發展，科學家們找出了能治療癌症的妙計，其中一個對策就是準確地阻斷致癌的萬惡開端。在歷經數十年的研究成果後，我們在臨床上能看見許多獲得良好病情控制，甚至是治癒的奇蹟。當中 Tony Hunter、Brian Druker 及 John Mendelsohn 三位科學家的貢獻功不可沒，而他們也共同獲頒 2018 年的唐獎生技醫藥獎，表彰其發現蛋白質酪胺酸之磷酸化，並發現酪胺酸激酶（tyrosine kinase）為致癌基因（oncogene），促成標靶治療在臨床上的成功應用。

2018 年九月 Tony Hunter 、Brian Druker 及 Jeff Mendelsohn（John Mendelsohn的兒子）皆受邀來台領獎，並給予精采演說，而本篇報導也將綜整大師們所分享的研究歷程與趣聞，希望讀者們能更深入了解得獎人是如何充分展現個人的傑出基礎研究，以及成功轉化成臨床應用來造福全人類。

「意外的發現」揭開未來曙光

歷史中有許多重大的發現，常是在偶然中遇見的美好，而這幸運的意外就曾發生於美國加州聖地牙哥索爾克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）生物學教授 Tony Hunter 博士的研究過程中。1975 年 Hunter 博士從英國劍橋大學畢業後，輾轉至美國進行研究工作，Hunter 博士當時的研究方向為多瘤病毒（polyomavirus, Py）的致癌機制，也發現一蛋白質名為 mT 抗原（middle T antigen）會在病毒感染細胞後立即出現，並使得細胞轉化，接著受到 Ray Erikson 博士在勞斯肉瘤病毒（Rous sarcoma virus, RSV）研究的結果所啟發，Erikson 博士證明了 v-Src 為致癌基因，且其蛋白質具有蛋白激酶活性，認為可以使蘇胺酸（threonine）磷酸化。所以 Hunter 博士也著手了解 mT 抗原是否也是一蛋白激酶，當時已知只有絲胺酸（serine）及蘇胺酸會被磷酸化，不過 Hunter 博士卻意外地發現其結果既不是絲胺酸也非蘇胺酸磷酸化。而 Hunter 博士大膽地認為這可能是「磷酸化的酪胺酸（tyrosine）」——因為已知胺基酸中只剩下酪胺酸帶有氫氧基（hydroxyl group），他便粗略地合成磷酸化酪胺酸標記，也發現酪胺酸確實是多瘤病毒 mT 抗原的標的。但當時這嶄新的研究成果在投稿時遭知名科學研究期刊審查者的質疑，然而 Hunter 博士依然堅信自己實驗中所看見的證據極可能是酪胺酸。

在渡假後，Hunter 博士回實驗室繼續探究受質疑的酪胺酸磷酸化現象，而當時因偷懶使用了舊的緩衝溶液來進行實驗，卻意外地讓他辨識出磷酸化的酪胺酸，所以 Hunter 博士回頭小心地檢視實驗步驟，發現了當時實驗所使用的溶液因久置，酸鹼值由原本的 pH1.9 降到 pH1.7，卻幸運地使他能分離出磷酸化的酪胺酸。此外，Hunter 博士在實驗中選取 Src 為對照組，卻也意外地發現 Src 並非是蘇胺酸激酶，而是酪胺酸激酶，推翻了 Erikson 博士之前的論點。在他證實酪胺酸會被磷酸化之現象，且經多次重複驗證成功後，不久也順利將這顛覆性的發現刊載於《PNAS》期刊。這從無到有的科學典範，雖然看似憑藉著運氣，但絕非僥倖，這需要有足夠的知識背景去解答疑惑，以及細膩的心思去察覺那容易被忽略的真相。

近年他們的團隊持續闡明癌症與磷酸化之間的關係，發現胰臟管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）中白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor, LIF）會促使其受器的磷酸化，並與癌症惡化相關，開啟了相關藥物的研發。另外，Hunter 博士更揭示了真核細胞中組胺酸磷酸化（histidine phosphorylation）的新發現，研究團隊在肝癌細胞當中找到組胺酸激酶 NME1（nucleoside diphosphate kinase A），且此基因在癌細胞中具高度表現。反之，觀察到組胺酸磷酸酶 LHPP（Phospholysine Phosphohistidine Inorganic Pyrophosphate Phosphatase）在癌細胞中呈現低度表現，也進一步透過實驗證實 LHPP為腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene）。期待此科學發現於不久的未來能夠帶出研究的新亮點。

Tony Hunter 博士（唐獎基金會提供）

「神奇的子彈」並非一蹴可幾

在生物科學蓬勃發展之際，科學家們有了許多的理論基礎，也便開始前仆後繼地找尋能夠抗癌的藥物，在酪胺酸磷酸化的新論點被提出後，科學界對於癌症的發病機制有了更進一步的了解，也揭開了癌症與其藥物研發的新局面，而被喻為能夠擊退癌症的神奇子彈，其中一發則是現今廣為人知的伊馬替尼（imatinib，商品名基利克 Gleevec®），這藥物的催生者是美國奧勒岡健康與科學大學奈特癌症研究所所長 Brian Druker 醫師。Druker 醫師先前在接受臨床醫師的訓練時，常看到接受化療放療的癌症病患的痛苦，由於治療所帶來的副作用經常讓病患感到挫折及難以承受，所以他思考能否找到可以僅殺死癌細胞且不損傷正常細胞的治療方法呢？但當時多數人覺得這想法太過單純及質疑，也不認為單一分子能夠治療癌症。

“Breakthrough Requires Knowledge”

Druker 醫師的研究生涯起初並不順遂，但他認為臨床上的病患帶給他繼續研究的動力，而他主要選擇投注在慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous leukemia, CML）的研究。慢性骨髓性白血病從 1845 年被首次記錄後，許多的醫師與科學家相繼研究此類疾病，也試圖找尋治療方法。過去曾利用砷（arsenic）來嘗試治療，但僅能控制白血球的數量，無法延長病患的存活時日。二十世紀後，醫師開始對此病患使用放射或化學治療，甚至是為病患進行骨髓移植。 1959 年發現了費城染色體， 1973 年觀察到慢性骨髓性白血病病患的第 9 和 22 對染色體有易位的現象，隨後於 1985 年證實了這染色體的易位會產生 BCR-ABL 融合基因，而 BCR-ABL 亦是一失控的酪胺酸激酶，會促使白血球不斷地生長。這些基礎研究鼓舞著 Druker 醫師積極地尋找有效的酪胺酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）來治療慢性骨髓性白血病病患。

“Breakthrough Takes Time”

當時 Druker 醫師離開哈佛大學前往奧勒岡健康與科學大學，希望能研發出治療血癌的藥物。在遇見了 Nick Lydon 博士也與他詳談後，Lydon 博士便提供了他所設計的化合物。Druker 醫師進行生物測試，從中找到了合適發展的抗癌藥物。可是當時的藥廠不願意投資，且在動物實驗階段，候選藥物的效果不如預期，但 Druker 醫師還是沒放棄希望，重頭開始找尋候選藥物，也一再說服藥廠，最後順利進入人體試驗，也獲得令人興奮的消息。其中一項試驗的 54 位受試者服用 Gleevec，經過四個禮拜後，有 53 位血球數恢復正常，而在長期的追蹤結果也顯示有九成以上的病患血液維持正常，存活率高達九成，且僅有不到兩成的患者復發，這驚豔的成果振奮了醫學界，也讓美國食品藥物監督管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）列入優先審查，也迅速獲准上市，其後有更多病患重獲新生。

Brian Druker 醫師（唐獎基金會提供）

「抗癌的希望」開拓標靶藍海

對於癌症治療的策略，John Mendelsohn 博士則是關注在具酪胺酸激酶特性的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR），這蛋白質受體若過度表現或發生突變會導致細胞癌化，常見的癌症像是大腸癌、乳癌及肺癌等都能發現此類失常的受體過量表現。在1980年 John Mendelsohn 博士和 Gordon Sato 博士首度提出透過抑制表皮生長因子受體來抗癌的假說，也欲開發其單株抗體藥物用於治療癌症病患，但當時曾一度飽受質疑，且懷疑單株抗體作為藥物的可能，甚至未獲經費補助來支持他們的研究，使得這項研究走的相當艱辛。後來 Mendelsohn 博士與 Sato 博士還是成功研發出藥物 C225 單株抗體製劑，也歷經臨床測試後，獲得美國 FDA 的核准且適用於大腸癌與頭頸癌的治療，而抗 EGFR 的抗體藥物 cetuximab（商品名：爾必得舒 Erbitux®）成為第一個以抗體去抑制受體酪胺酸激酶活性的標靶治療方式，也成功地大幅增加大腸癌病患的存活率，這段路雖耗時了廿年，但開啟了後續如雨後春筍般的標靶藥物研發，也促使透過以單株抗體的治療策略更為廣泛地應用。

John Mendelsohn 博士的卓越研究能力，也使得他成為領導癌症領域的精神人物。1976 年於美國聖地牙哥加州大學（University of California, San Diego）任職的 Mendelsohn 博士於此開創癌症中心，1985 年遠赴紐約紀念史隆·凱特琳癌症研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）擔任醫學院主任長達11年，其優秀的工作能力，之後被延攬至德州安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）擔任校長，於此也淋漓盡致地發揮個人領導才華，Mendelsohn 博士的眼光猶如標靶藥物般的精準，他重視轉譯醫學的研究，且強調跨領域合作的重要性，也成功地將安德森癌症中心打造成全美第一名的癌症治療醫學中心。卸任校長的 Mendelsohn 博士仍於校內帶領個人化癌症治療研究所，從事根據病患的 DNA、RNA 及免疫系統來加以設計符合個人需求的治療方法，也將是未來癌症治療的新趨勢。如今年事已高的 Mendelsohn 博士也考量個人的身體狀況，於 2018 年 8 月底宣布正式退休，而安德森癌症中心給予了 Mendelsohn 博士榮譽校長的職位，表彰他對於學校與醫院的重大貢獻，雖然個人從抗癌舞台上謝幕，但他所開創的劇本還正如火如荼地演繹著。