張毅教授專訪｜哈佛大學醫學院

The Investigator Taiwan 很榮幸邀請到張毅老師為我們分享他的學思歷程。他從博士後研究嶄露頭角後，研究了許多表觀遺傳修飾相關酵素，近幾年來也解明了胚胎早期發育重要的機制，如今更轉向神經科學領域——了解上癮、學習與記憶相關的分子機制。

本篇文章透過張毅老師的引導，一步一步探索他從博士後研究員到近期幾年所做的研究。知識份子之前對張毅老師的訪問在此，有興趣的人也能透過那篇文章了解老師的研究。為了讓讀者方便閱讀，我們針對其研究內容撰寫了一篇長文【從表觀遺傳學、發育學到神經科學：張毅的研究旅程】。本篇主要節錄了部分的重點及問答環節。

現職

Investigator of the Howard Hughes Medical Institute
Fred Rosen Chair Professor of Genetics at Harvard Medical School and Boston Children’s Hospital

經歷

Ph.D. at Institute of Molecular Biophysics at Florida State University
Postdoctoral training at Robert Wood Johnson Medical School of UMDNJ
Independent investigator at the Lineberger Comprehensive Cancer Center of the University of North Carolina at Chapel Hill in 1999
Howard Hughes Investigator in 2005
Kenan Distinguished Professor in 2009
Harvard Medical School and Boston Children’s Hospital in 2012

研究領域

表觀遺傳學與染色質重塑在體外受精（IVF）與體細胞核轉移（SCNT）胚胎發育的角色
大腦學習、記憶與成癮的機制：探討大腦神經元的異質性（heterogeneity），並從表觀遺傳學機制探討學習與記憶。

張毅博士班主要研究核糖核酸酵素（ribozyme），亦即有酵素活性的 RNA（catalytic RNA）。博士班畢業後，張毅認為要在研究領域走的長遠必須把各方面的知識補起來，因此決定選擇到 Danny Reinberg 的實驗室進行蛋白質相關的實驗。當時張毅從教授的研究課題中選擇較困難的課題：細胞基礎轉錄量和被抑制因子 REST 抑制後的轉錄量。

然而博後的第一年並不順遂，不但毫無實驗結果，甚至與教授要求更換題目未果。因此，張毅開始尋找自己新的實驗規劃，同時應徵生技公司的職位。在偶然的情況下，張毅從西雅圖福瑞德哈金森癌症研究中心要到了 sin3 抗體，並純化出一個可以抑制基因表現的蛋白質複合體。在張毅找到工作的同時，這個蛋白質複合體的分析結果也出來，他發現此複合體中居然帶有組蛋白去乙醯酶（histone deacetylase, HDAC），進而解釋了這個蛋白質複合體抑制基因表現的機制，博後的第一篇 Cell 就這樣出來了（Zhang et al., 1997）。此事成為張毅博士後研究的轉機，也讓他繼續從事相關研究。

接著兩年，HDAC 複合體的各個次單位又陸續為張毅貢獻五篇論文，更在 1998 年發現了 HDAC 複合體 NuRD 和其次單位 Mi2 負責染色質重組（Cell, 1998）。這一連串的成功不只是機緣，更是因為張毅勤於閱讀文獻，讓他有機會找到新的研究題目和方向，並因此而成功。如果沒有做好準備，就算機緣來了也抓不住。

1999 年底，張毅離開了待了四年的實驗室，正式在北卡羅來納大學教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）建立起自己的實驗室。在這個時期，他開始研究組蛋白的甲基化修飾，並發現了六種組蛋白甲基轉移酶，頗有囊括四海之勢，也奠定了他在表觀遺傳學的重要貢獻。張毅也同時進行組蛋白去甲基化修飾的研究，這個研究歷經三位博士後的辛苦付出，最終讓張毅克服偵測的困難並找到了十文字（Jumonji C）家族組蛋白去甲基酶。

除了組蛋白的修飾，張毅也致力與研究 DNA 的修飾，其中他最有興趣的就是 5-mC 的去甲基化。這個階段的研究過程非常有趣，他透過大量的文獻閱讀找到 TET 蛋白並發表了其機制，同時他預測細胞內應該還有另一個酶會完成 5-mC 的去甲基化，而最後一塊拼圖成功被中國上海的科學家所發現。其實這樣的研究並不容易，要了解全新的機制不但需要仰賴大量的文獻閱讀和理解，也需要運用各種基礎知識。

這些研究對DNA修飾與表觀遺傳學領域上有非常重大的貢獻，更為將來相關研究打下重要的基礎，許多研究團隊得以進一步去探索其在各個細胞的生理意義。

在表觀遺傳學領域大放光彩後，張毅將自己的研究轉向早期的胚胎發育。他認為此領域仍有非常有趣且待解決的問題值得去探索。他首先研究合子基因體活化（zygotic genome activation, ZGA），透過改良原先的偵測技術並從中找到轉錄因子 NFYA 和 ZGA 中 300 多個有關的基因（Cell, 2016）。

之後，張毅挑戰以桃莉羊聞名的體細胞核轉移（somatic cell nuclear transfer, SCNT）技術，這個技術因為種種門檻，成功率非常低。他發現 H3K9me3 抑制性標記扮演了非常重要的角色，在胚胎中的甲基化程度非常低，而體細胞則相對非常高。張毅透過加入組蛋白去甲基酶 Kdm4d 成功去除 H3K9me3 標記，讓小鼠 SCNT 的成功率從 1%上升至 10%，這可說是非常重大的突破。2018 年，中國的科學家以相同方法成功複製一對雙胞胎獼猴（Macaca fascicularis）。在此之前靈長類的 SCNT 複製總是以失敗告終，這次的成功可說是開啟了通向複製人的潘朵拉之盒。

隨之張毅也提出了一般的基因印痕多以雙親 DNA 甲基化的差異來展現。2017 年，張毅團隊發現新的機制——組蛋白甲基化的差異（H3K27me）（Nature, 2017），同年也發現和 X 染色體去活化相關的 Xist 的印痕也是用同樣的機制（Genes & Development, 2017）。此基因印痕的機制同樣也構成了 SCNT 的門檻之一（Cell Stem Cell, 2018)。

張毅在胚胎發育研究了將近五年後，近年他也開始了下一階段的里程碑—— 神經學研究。張毅一直都對腦與神經很有興趣。「我認為要完全了解大腦是不可能的，就像你無法把自己舉起來一樣。因為我們是用自己的大腦思考，去了解自己的大腦。」秉持著這股好奇心，張毅踏入了這個對他而言全新的領域。

張毅將目標集中在研究獎賞與成癮的機制，因為他想了解「記憶」的機制，而藥物成癮必須基於對該藥物的記憶，沒有記憶就不會成癮。另外，他認為這個研究可以解決實際的問題：在美國，鴉片類藥物氾濫（opioid epidemic）依舊是個重要的課題。最後，他認為在細胞發育中有所謂的「表觀遺傳記憶（epigenetic memory）」，那麼由神經元連結所構成的記憶是否有其表觀遺傳學的基礎（epigenetics of memory）呢？

這段新的旅程才剛開始，張毅認為這個課題可以讓他一路做到退休，因為這其中仍然有許多未知的問題有待解決。從張毅博士後一路走到現在，經歷RNA，蛋白質研究，表觀遺傳，胚胎發育直到現在的神經科學，我們都非常佩服他在學術上的熱情與貢獻。

Q&A

Q1. 老師眼中台灣學生和其它國家有何差異？

『我認為多次在台灣與中國演講的過程當中，觀察到有幾個有趣的差異，包括台灣出席人數相對較少，且發問時不夠踴躍。在中國，通常每一次的講座都是人滿為患，教室的座位通常都不夠坐，同時學生也非常積極提問。我覺得這其中可能是英文能力不足，對演講內容的背景知識不足或是個性過於害羞的問題。然而學生聽不懂講座內容及問錯問題是再正常不過的事情，而發問才能釐清自己不懂的部分，並且學習正確的提出問題。』

Q2. 老師希望有志研究的學生具備哪些條件呢？

我認為最重要的就是興趣，唯有對特定領域有興趣才會不斷在好奇心推動下自主學習和進行實驗。另外，虛心學習也是非常重要的，雖然能夠被哈佛錄取的學生非常優秀，但我發現有些學生自視甚高，而我偏向收虛心學習的同學。哈佛醫學院（Harvard Medical School）平均有上千個研究團隊，但每年的博士班錄取人數僅僅只有 50-100 人之間，可見大部分的研究團隊並沒有收博士班學生。我認為博士班和博士後所要聘請的費用其實非常接近，但是博士班學生經驗不足且第一年通常會花費許多時間學習，因此並不會主動想收學生，但是如果學生對我的研究有興趣，我會非常歡迎學生的加入。』

Q3. 老師如何閱讀並且組織各種領域的知識？

『我認為知識架構的建立是一個長期累積的過程。從大學的物理開始，接續踏入分子生物學、生物化學、遺傳學、發育學以及神經學等研究，讓我在這個過程中建立了非常廣泛的知識面。如今我所累積的知識能夠讓我站在更高的角度去發現及看待問題，這與我在博士班時期所看待問題的方式有非常大的不同。

這一切都是興趣所推動，對於我感興趣的主題，尤其是非常核心的發現和想法，我都希望能依靠自己的能力去掌握和證明。

我會將知識分成兩種層面：廣度與深度。學習不同領域的知識能夠增加幫助自己從不同的角度思考問題，有時候一個領域的技術可以運用在其他的領域。因此，唯有多加接觸不同領域的知識才能夠去借鑒並運用在自己的研究上。廣度固然重要，深度則更為重要！在自己擅長的領域裡，我們必須做到世界上只有你最清楚這個研究的層次。在博士班做研究時，我們就必須是所有委員會（committee）當中最了解自己研究細節的人，這樣才算達到該有的深度。

另外，我累積各種知識的方式就是透過不斷閱讀每一期著名的科學雜誌。由於每個人的時間有限，我通常將閱讀分為四種層次：首先是將所有期刊內的標題都瀏覽一遍，這樣可以在短時間了解該期刊的文章內容，以便將來需要時能快速找到該文章。第二層次是閱讀有興趣的主題或突破性發現的文章摘要，迅速掌握大意。第三層次是針對自己的領域，閱讀關鍵圖表、方法或結果，目的是獲取所需資訊。第四層次則是針對自己研究主題息息相關的文章逐字閱讀，找到作者的邏輯及方法，盡可能的了解所有的細節，包括實驗的方法，藥品的濃度等。』

Q4. 老師給學生的建議

『首先是對研究及研究主題必須有濃厚的興趣，因為只有好奇心和興趣是最長久的推動力，而其他利益包括金錢都無法持續推動一個人的熱情與動力。第二是必須要有好的 IQ 及能力才能去執行挑戰，並且在研究中發現機會。第三是動手的能力，許多學生都有非常多的想法和建議，但是大部分的人卻沒辦法將其完成。第四，溝通能力非常重要，尤其是現在這講求團隊合作的研究方式需要不斷的磨合和溝通。第五，進行研究需要有好的邏輯能力，尤其是數理能力。第六，基礎知識非常重要，這些知識能夠幫助我們在發現問題時找到關鍵，例如在研究表觀遺傳時，基礎化學的知識就幫助我找到關鍵，並完成研究。

最後，不管自己未來要做什麼樣的研究都必須用來解決問題，我很高興我現在大部分的研究都能夠解決重要的問題。』