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RNAi 藥物:死灰復燃的新興療法開發戰場

圖片來源:Yourgenome. (2017). Genome. Retrieved from https://www.flickr.com/photos/yourgenome/31332922013/in/photostream/ (CC BY-NC-SA 2.0)

  從生物學開始走入分子層級的數十年以來,科學家們逐漸發現 RNA 並不僅只是個介於 DNA 和蛋白質之間的中間產物,RNA 在生理功能上其實也扮演著重要的角色。隨著相關研究推進,越來越多種類的 RNA 逐漸被發現,而它們也以各式各樣的功能及機制參與基因表現的調控。RNA 所具備的多種特性也為基因變異相關疾病帶來新穎療法的可能,其中又以 RNA 干擾(RNA interference, RNAi)藥物發展較受重視。

  RNAi 是由雙股 siRNA(短小干擾 RNA, small interfering RNA)造成的基因靜默(gene silencing),為轉錄後調控(post-transcriptional regulation)的一種。siRNA 由 dicer(切丁酶)自長片段雙股 RNA 剪切而成,siRNA 會與 RISC(RNA誘導型緘默化複合體,RNA-induced silencing complex)結合並解開其雙股螺旋結構,其中反義股(antisense strand)會引導 RISC 至目標 mRNA 上的互補序列,引發核苷酸內切(endonucleolytic cleavage)、破壞目標 mRNA 序列,使後續轉譯無法進行 [1]。 

圖一、RNAi作用機制。 圖片來源:Rizk, M., & Tuzmen, S., (2017) Pharmacogenomics and Personalized Medicine, doi:10.2147/pgpm.s87945

  由於 RNAi 可剔除特定基因,除了加速未知基因功能的發現,也成為臨床上基因疾病新興療法之一。在 2003 年,以哈佛醫學院為首的研究團隊率先在小鼠模型中證實 RNAi 療法的有效性 [2],而後在 2009 年,加州理工學院則開發出了第一個在人體中能標靶性運送 siRNA 的奈米微粒 [3]。

  然 RNAi 藥物一路來的發展也曾有迭宕,雖因著 2000 年初期研究端的進展,以 RNAi 藥物開發為主的小型新創(如:Alnylam)陸續創立,各大藥廠如諾華、羅氏、安成等也曾短暫跟進投資 [4],但後續臨床試驗並不順利,令 RNAi 藥物轉眼又成為各大藥廠避之唯恐不及的領域。直至近年由 Alnylam 開發的 Patsirian 臨床試驗領頭傳出捷報,才又讓 RNAi 藥物的開發重獲生機。以 ATTR 為適應症的 Patsirian 也順利在去年成為首獲 FDA、歐盟核准的 RNAi 藥物。

  ATTR(Transthyretin amyloidosis, ATTR 類澱粉蛋白變性症)源於 TTR 蛋白轉譯基因序列點突變造成的蛋白質錯誤折疊,好發於周邊神經系統(peripheral nervous system, PNS)、胃腸系統及心臟,會導致器官功能異常、神經病變等,過往相關藥物都是緩解症狀之用,唯有器官移植此一選項能阻斷類澱粉蛋白的沉積。但透過注射 Patsirian 干擾基因表現,臨床試驗證實能有效降低病人血清中 TTR 蛋白含量 [5]。

  除了通過核准的 Patsirian,目前已在開發後期的 RNAi 藥物亦如下表所列眾多。隨著新藥開發進展,包裹 RNAi 藥物的傳送平台也愈加進步。起初藥物多半採用微脂體包裹,但臨床試驗結果發現導致需求劑量增加,後續便有以醣分子為主要架構的 GaINAc 轉為所用 [4]。

表一、近期重點 RNAi 藥物。 來源:Mullard, A. (2018). Nature Reviews Drug Discovery, doi:10.1038/nrd.2018.152

  RNAi 藥物至今仍有許多挑戰:如毒性、輸送平台、脫靶效應等,但隨著越來越多臨床試驗在安全性及有效性上都有正面結果,RNAi 藥物仍有潛力作為許多難解之症的新解方。

參考文獻:

  1. Rizk, M., & Tuzmen, S. (2017). Update on the clinical utility of an RNA interference-based treatment: focus on Patisiran. Pharmacogenomics and Personalized Medicine, Volume 10, 267-278. doi:10.2147/pgpm.s87945
  2. Song, E. E., Lee, S., Wang, J., Ince, N., Ouyang, N., Min, J., … Lieberman, J. (2003). RNA interference targeting Fas protects mice from fulminant hepatitis. Nature Medicine, 9(3), 347-351. doi:10.1038/nm828
  3. Davis, M. E. (2009). The First Targeted Delivery of siRNA in Humans via a Self-Assembling, Cyclodextrin Polymer-Based Nanoparticle: From Concept to Clinic. Molecular Pharmaceutics, 6(3), 659-668. doi:10.1021/mp900015y
  4. Morrison, C. (2018). Alnylam prepares to land first RNAi drug approval. Nature Reviews Drug Discovery, 17(3), 156-157. doi:10.1038/nrd.2018.20
  5. David Adams, et al. (2018). Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med, 379, 11-21. doi:10.1056/NEJMoa1716153
  6. Mullard, A. (2018). FDA approves landmark RNAi drug. Nature Reviews Drug Discovery, 17(9), 613-613. doi:10.1038/nrd.2018.152

撰文|黃云宣
審稿|邱亮源、藍冠鈞

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黃云宣

國立臺灣大學生化科技學系畢。曾參與 2015 iGEM,曾任系學會系刊部長、院學會秘書、畢聯會公關部長。

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