RNAi 藥物：死灰復燃的新興療法開發戰場

　　從生物學開始走入分子層級的數十年以來，科學家們逐漸發現 RNA 並不僅只是個介於 DNA 和蛋白質之間的中間產物，RNA 在生理功能上其實也扮演著重要的角色。隨著相關研究推進，越來越多種類的 RNA 逐漸被發現，而它們也以各式各樣的功能及機制參與基因表現的調控。RNA 所具備的多種特性也為基因變異相關疾病帶來新穎療法的可能，其中又以 RNA 干擾（RNA interference, RNAi）藥物發展較受重視。

　　RNAi 是由雙股 siRNA（短小干擾 RNA, small interfering RNA）造成的基因靜默（gene silencing），為轉錄後調控（post-transcriptional regulation）的一種。siRNA 由 dicer（切丁酶）自長片段雙股 RNA 剪切而成，siRNA 會與 RISC（RNA誘導型緘默化複合體，RNA-induced silencing complex）結合並解開其雙股螺旋結構，其中反義股（antisense strand）會引導 RISC 至目標 mRNA 上的互補序列，引發核苷酸內切（endonucleolytic cleavage）、破壞目標 mRNA 序列，使後續轉譯無法進行 [1]。 

　　由於 RNAi 可剔除特定基因，除了加速未知基因功能的發現，也成為臨床上基因疾病新興療法之一。在 2003 年，以哈佛醫學院為首的研究團隊率先在小鼠模型中證實 RNAi 療法的有效性 [2]，而後在 2009 年，加州理工學院則開發出了第一個在人體中能標靶性運送 siRNA 的奈米微粒 [3]。

　　然 RNAi 藥物一路來的發展也曾有迭宕，雖因著 2000 年初期研究端的進展，以 RNAi 藥物開發為主的小型新創（如：Alnylam）陸續創立，各大藥廠如諾華、羅氏、安成等也曾短暫跟進投資 [4]，但後續臨床試驗並不順利，令 RNAi 藥物轉眼又成為各大藥廠避之唯恐不及的領域。直至近年由 Alnylam 開發的 Patsirian 臨床試驗領頭傳出捷報，才又讓 RNAi 藥物的開發重獲生機。以 ATTR 為適應症的 Patsirian 也順利在去年成為首獲 FDA、歐盟核准的 RNAi 藥物。

　　ATTR（Transthyretin amyloidosis, ATTR 類澱粉蛋白變性症）源於 TTR 蛋白轉譯基因序列點突變造成的蛋白質錯誤折疊，好發於周邊神經系統（peripheral nervous system, PNS）、胃腸系統及心臟，會導致器官功能異常、神經病變等，過往相關藥物都是緩解症狀之用，唯有器官移植此一選項能阻斷類澱粉蛋白的沉積。但透過注射 Patsirian 干擾基因表現，臨床試驗證實能有效降低病人血清中 TTR 蛋白含量 [5]。

　　除了通過核准的 Patsirian，目前已在開發後期的 RNAi 藥物亦如下表所列眾多。隨著新藥開發進展，包裹 RNAi 藥物的傳送平台也愈加進步。起初藥物多半採用微脂體包裹，但臨床試驗結果發現導致需求劑量增加，後續便有以醣分子為主要架構的 GaINAc 轉為所用 [4]。

　　RNAi 藥物至今仍有許多挑戰：如毒性、輸送平台、脫靶效應等，但隨著越來越多臨床試驗在安全性及有效性上都有正面結果，RNAi 藥物仍有潛力作為許多難解之症的新解方。

• 延伸閱讀：Video animation: RNA interference

參考文獻：

1. Rizk, M., & Tuzmen, S. (2017). Update on the clinical utility of an RNA interference-based treatment: focus on Patisiran. Pharmacogenomics and Personalized Medicine, Volume 10, 267-278. doi:10.2147/pgpm.s87945
2. Song, E. E., Lee, S., Wang, J., Ince, N., Ouyang, N., Min, J., … Lieberman, J. (2003). RNA interference targeting Fas protects mice from fulminant hepatitis. Nature Medicine, 9(3), 347-351. doi:10.1038/nm828
3. Davis, M. E. (2009). The First Targeted Delivery of siRNA in Humans via a Self-Assembling, Cyclodextrin Polymer-Based Nanoparticle: From Concept to Clinic. Molecular Pharmaceutics, 6(3), 659-668. doi:10.1021/mp900015y
4. Morrison, C. (2018). Alnylam prepares to land first RNAi drug approval. Nature Reviews Drug Discovery, 17(3), 156-157. doi:10.1038/nrd.2018.20
5. David Adams, et al. (2018). Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med, 379, 11-21. doi:10.1056/NEJMoa1716153
6. Mullard, A. (2018). FDA approves landmark RNAi drug. Nature Reviews Drug Discovery, 17(9), 613-613. doi:10.1038/nrd.2018.152

撰文｜黃云宣
審稿｜邱亮源、藍冠鈞