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Aducanumab臨床三期宣告終止:Tau蛋白可能是治療阿茲海默症的關鍵

       2019年3月21日,美國 Biogen 與日本 Eisai 宣告終止 Aducanumab 在阿茲海默症(Alzheimer’s Disease,AD)的臨床三期試驗,這項重大的消息不僅重挫 Biogen 的股價,意味抗澱粉樣蛋白抗體(Anti-Aβ antibodies)於 AD 治療上的失敗,但同時也告知其他藥廠抗 AD 藥物這塊大餅的機會仍在。儘管過去已有三種抗澱粉樣蛋白抗體 -Immunoglobulin,Bapineuzumab 和 Solanezumab 在臨床三期慘遭滑鐵盧 [1],但由於 Aducanumab 臨床初步結果顯示,在輕度患者上,依劑量的多寡與投藥時間的長短,能有效降低患者腦中斑塊的累積並改善認知能力 [2],這使得研究人員對此寄與厚望,但最終還是因臨床三期缺乏有效性而宣告失敗,也使澱粉樣蛋白假說(β-amyloid hypothesis)再次遭受質疑。

       AD 是一種目前無法治癒的神經退化性疾病,具有很長的症狀前期,其臨床特徵為認知與行為障礙,造成社交與職業失能,最終導致死亡。AD 的主要病理標誌為澱粉樣蛋白-β(Amyloid-β,Aβ)組成的細胞外斑塊(Extracellular plaques)與 tau 蛋白(tau protein)組成的細胞內神經纖維糾結(Intracellular neurofibrillary tangles,NFT)。近期的研究指出斑塊首先在新皮質(Neocortex)形成後再向內擴散到深層腦區,NFT 則是於內側顳葉(Medial temporal lobe)形成後向外擴散到新皮質。新皮質中 Aβ 與 tau 共存的交互作用會加重神經迴路衰退與認知障礙 [3],但對於神經迴路影響的相關機制尚不清楚。最近由麻省總醫院(Massachusetts General Hospital)Bradley Hyman 帶領的研究團隊指出兩者利用協同作用破壞神經迴路, Aβ 與 tau 對於神經迴路的活動會有相反的作用-Aβ 造成神經過度活躍,而 tau 則是抑制神經的活動 [4]。

       為了瞭解這種神經系統衰退的潛在機制,作者利用雙光子螢光顯微鏡與免疫組織染色法(Immunohistochemistry,IHC)來觀察多種 AD 疾病模式動物的神經活動與蛋白質的累積。在 APP/PS1 小鼠(註:此種小鼠腦中 Aβ 斑塊累積,但無 tau 蛋白形成)L2/3 皮質神經元中觀測到神經過度活化的現象,與先前研究相符 [5];反之,在 rTg4510 小鼠(註:此種小鼠腦中過度表達 tau 蛋白,形成 NFT,但無 Aβ 累積)觀察到神經活動被強烈抑制。使用 IHC 觀察到 rTg4510 小鼠的 NFTs 表現只有 1% 左右,在 rTg21221 小鼠(此種小鼠與 rTg4510 有同水平的 tau蛋白表現)也觀察到同樣的 NFTs 低表現與神經活動抑制的情況。這些結果表明,tau 蛋白的增加與神經活動減少相關,且 NFT 中的 tau 聚集對於神經沉默不是必需的。

       雖然 Aβ 和 tau 各自對神經活動有相反的影響,但當 Aβ 和 tau 蛋白一起存在時,神經活動狀態為何?作者用 rTg4510 或 rTg21221 小鼠雜交 APP/PS1 小鼠,建立了兩種過度表達 Aβ 和 tau 的新型小鼠模型,並觀察到當 Aβ 和 tau 蛋白在新皮質中一起存在時,tau 會阻斷 Aβ 依賴性的神經過度活躍,而導致神經迴路的沉默。接著,作者想了解抑制 tau 轉基因(transgene)是否可以恢復被破壞的神經迴路功能,便利用 DOX(Doxycycline)調控 tau 基因啟動子(promoter),結果顯示在單獨表達 tau 蛋白的小鼠中,抑制 tau 的表現可恢復神經活性,但同時存在 Aβ 和 tau 蛋白小鼠的神經迴路沒有被恢復。

       本篇研究結果顯示 Aβ 斑塊與 tau 蛋白同時存在與神經損傷和認知能力的下降有所關聯,且 tau 蛋白主導 Aβ 的作用並損害 AD 小鼠的神經迴路。Tau 效應的主導地位也許解釋了為何抗澱粉樣抗體在臨床上無法有效改善 AD 病人的症狀,因此,在藥物的設計上,同時針對 Aβ 與 tau 這兩種病理標誌的策略可能比單一靶向 Aβ 更有效用,未來的研究必須進一步瞭解 Aβ 與 tau 相互作用的分子機制 [6],以制定新型的 AD 治療策略。

圖片說明:神經細胞外 Aβ 斑塊沈積使得神經活動過度,而神經細胞內 tau 蛋白組成的 NTFs 則導致神經元活動受到抑制,但當兩者同時存在時,tau 蛋白會主導 Aβ 斑塊的作用並損害 AD 腦中的神經迴路。圖片來源:ACS Chem. Neurosci. 2019, doi: 10.1021/acschemneuro.9b00037.

參考文獻:

  1. F. Panza, M. Lozupone, G. Logroscino, B. P. Imbimbo, A critical appraisal of amyloid-beta-targeting therapies for Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 15, 73-88 (2019). doi: 10.1038/s41582-018-0116-6.
  2. J. Sevigny et al., Addendum: The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature 537, 50-56 (2016). doi: 10.1038/nature22809.
  3. Z. He et al., Amyloid-beta plaques enhance Alzheimer’s brain tau-seeded pathologies by facilitating neuritic plaque tau aggregation. Nat Med 24, 29-38 (2018). doi: 10.1038/nm.4443.
  4. M. A. Busche et al., Tau impairs neural circuits, dominating amyloid-beta effects, in Alzheimer models in vivo. Nat Neurosci 22, 57-64 (2019). doi: 10.1038/s41593-018-0289-8.
  5. M. A. Busche et al., Clusters of hyperactive neurons near amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer’s disease. Science 321, 1686-1689 (2008). doi: 10.1126/science.1162844.
  6. C. M. Henstridge, B. T. Hyman, T. L. Spires-Jones, Beyond the neuron-cellular interactions early in Alzheimer disease pathogenesis. Nat Rev Neurosci 20, 94-108 (2019). doi: 10.1038/s41583-018-0113-1.

撰文|洪維謙
審稿|黃子瑄

About the author

洪 維謙

洪 維謙

目前就讀國立陽明大學腦科所碩士班,曾在中研院研究遺傳緩衝效應,早期在中央大學研究微脂粒類藥物遞送系統與蛋白質體微列陣,興趣廣泛。對科普抱持熱忱,想藉由investigator平台與大家一起學習也為科學推廣盡一份心力。

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