非藥物性方式治療阿茲海默症的可能性

        近年來阿茲海默症（Alzheimer’s disease，AD）藥物的研發大多數都以失敗收場，因此降低藥廠投資在 AD 新藥研發的意願。目前這些藥物研發方向大多是針對 AD 的病理特徵包括在細胞外聚集的 β–澱粉樣蛋白（Amyloid-β，Aβ），細胞內形成神經元纖維纏結（Neurofibrillary tangle）以及過度磷酸化的 Tau 蛋白（Tau protein）[1]。然而，是否有其它因素導致藥物治療效果不彰，還尚待研究釐清。既然目前藥物研發如此困難，那若是以非藥物性方式治療 AD，是否能提供新的治療方法給患者呢？

       2016年，蔡立慧院士的研究團隊發現透過 40Hz 的光線閃爍的方式刺激 5XFAD 老鼠（註：有五個 AD 相關基因突變的老鼠），能使視覺皮質區（Visual cortex）產生 gamma 震盪（ Gamma oscillation），進而影響 AD 病理特徵 [2]。研究發現透過視覺刺激能減少澱粉樣蛋白斑塊以及改變微膠細胞（Microglia）的型態。例如：微膠細胞大小變大，或是微膠細胞移動到澱粉樣蛋白上的數量增加，協助清理澱粉樣蛋白 [3]。這些結果顯示，透過視覺刺激 5XFAD 老鼠的視覺皮質區能夠影響該區的神經活動，並誘發分子和細胞的保護機制。

       既然透過視覺刺激能夠影響 AD 的病理特徵，那麼透過其它感官刺激是否也會達到相似的效果呢？最近蔡立慧院士的研究團隊嘗試透過聲音刺激 5XFAD 老鼠，引發聽覺皮質區（Auditory cortex，AC）的 gamma 震盪 [4]。研究透過 NOL（Novel object location）、NOR（Novel object recognition）以及  Morris 水迷宮（Morris water maze）測試發現經過每天一小時 40Hz 聲音刺激的 5XFAD 老鼠在認知與空間記憶上，與沒有受到刺激的老鼠相比獲得明顯改善。聽覺刺激能夠改善海馬迴（Hippocampus，HPC）相關的學習與記憶功能，研究團隊進而探討聽覺刺激能否影響 AD 的病理特徵。免疫組織化學染色法（Immunohistochemistry，IHC）的結果顯示經聲音刺激的老鼠腦中 HPC 和 AC 區域，不只澱粉樣蛋白斑塊減少了，高度磷酸化的 Tau 蛋白也減少了。此外，聽覺刺激也誘發微膠細胞等細胞保護機制，協助清除澱粉樣蛋白。

        既然以 40Hz 的視覺和聲音刺激都能造成 AD 的病理特徵改變，若是透過的聲音和視覺同時刺激老鼠，是否能比單一刺激效果更好？本篇研究同時以 40Hz 視覺和聽覺刺激 5XFAD 老鼠，結果顯示在內側前額葉皮質（Medial prefrontal cortex，mPFC）區域中，微膠細胞聚集在澱粉樣蛋白附近，分布於大腦皮質的澱粉樣蛋白斑塊也減少了，這現象只有在受到 40Hz 聽覺加視覺刺激的 5XFAD 老鼠上觀察到。

       此篇研究發現透過聽覺刺激能夠改善小鼠的認知與空間記憶功能，當視覺與聽覺的共同刺激能夠誘發微膠細胞的聚集反應。然而，這種非藥物治療的方式能否應用到人類上，還得待未來研究才能得知，但這項研究提供除了利用藥物治療 AD 外以非藥物治療AD的可能性。

 

參考文獻：

1. Bondi, M. W., et al. (2017). Alzheimer’s Disease: Past, Present, and Future. Journal of the International Neuropsychological Society: JINS, 23(9-10), 818–831. doi: 10.1017/S135561771700100X.
2. Iaccarino, H. F., et al. (2016). Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature, 540, 230. doi: 10.1038/nature20587.
3. Wolf, S. A., Boddeke, H. W. G. M., & Kettenmann, H. (2017). Microglia in Physiology and Disease. Annual Review of Physiology, 79(1), 619-643. doi: 10.1146/annurev-physiol-022516-034406.
4. Martorell, A. J., et al. (2019). Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition. Cell, 177(2), 256-271.e222. doi: 10.1016/j.cell.2019.02.014.

撰文｜林書岑
審稿｜魏廷燕