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非藥物性方式治療阿茲海默症的可能性

        近年來阿茲海默症(Alzheimer’s disease,AD)藥物的研發大多數都以失敗收場,因此降低藥廠投資在 AD 新藥研發的意願。目前這些藥物研發方向大多是針對 AD 的病理特徵包括在細胞外聚集的 β澱粉樣蛋白(Amyloid-β,),細胞內形成神經元纖維纏結Neurofibrillary tangle)以及過度磷酸化的 Tau 蛋白(Tau protein)[1]。然而,是否有其它因素導致藥物治療效果不彰,還尚待研究釐清。既然目前藥物研發如此困難,那若是以非藥物性方式治療 AD,是否能提供新的治療方法給患者呢?

       2016年,蔡立慧院士的研究團隊發現透過 40Hz 的光線閃爍的方式刺激 5XFAD 老鼠(註:有五個 AD 相關基因突變的老鼠),能使視覺皮質區(Visual cortex)產生 gamma 震盪( Gamma oscillation),進而影響 AD 病理特徵 [2]。研究發現透過視覺刺激能減少澱粉樣蛋白斑塊以及改變微膠細胞(Microglia)的型態。例如:微膠細胞大小變大,或是微膠細胞移動到澱粉樣蛋白上的數量增加,協助清理澱粉樣蛋白 [3]。這些結果顯示,透過視覺刺激 5XFAD 老鼠的視覺皮質區能夠影響該區的神經活動,並誘發分子和細胞的保護機制。

       既然透過視覺刺激能夠影響 AD 的病理特徵,那麼透過其它感官刺激是否也會達到相似的效果呢?最近蔡立慧院士的研究團隊嘗試透過聲音刺激 5XFAD 老鼠,引發聽覺皮質區(Auditory cortex,AC)的 gamma 震盪 [4]。研究透過 NOL(Novel object location)、NOR(Novel object recognition)以及  Morris 水迷宮(Morris water maze)測試發現經過每天一小時 40Hz 聲音刺激的 5XFAD 老鼠在認知與空間記憶上,與沒有受到刺激的老鼠相比獲得明顯改善。聽覺刺激能夠改善海馬迴(Hippocampus,HPC)相關的學習與記憶功能,研究團隊進而探討聽覺刺激能否影響 AD 的病理特徵。免疫組織化學染色法(Immunohistochemistry,IHC)的結果顯示經聲音刺激的老鼠腦中 HPC 和 AC 區域,不只澱粉樣蛋白斑塊減少了,高度磷酸化的 Tau 蛋白也減少了。此外,聽覺刺激也誘發微膠細胞等細胞保護機制,協助清除澱粉樣蛋白。

        既然以 40Hz 的視覺和聲音刺激都能造成 AD 的病理特徵改變,若是透過的聲音和視覺同時刺激老鼠,是否能比單一刺激效果更好?本篇研究同時以 40Hz 視覺和聽覺刺激 5XFAD 老鼠,結果顯示在內側前額葉皮質(Medial prefrontal cortex,mPFC)區域中,微膠細胞聚集在澱粉樣蛋白附近,分布於大腦皮質的澱粉樣蛋白斑塊也減少了,這現象只有在受到 40Hz 聽覺加視覺刺激的 5XFAD 老鼠上觀察到。

       此篇研究發現透過聽覺刺激能夠改善小鼠的認知與空間記憶功能,當視覺與聽覺的共同刺激能夠誘發微膠細胞的聚集反應。然而,這種非藥物治療的方式能否應用到人類上,還得待未來研究才能得知,但這項研究提供除了利用藥物治療 AD 外以非藥物治療AD的可能性。

 

圖片說明:透過聽覺結合光線的視覺刺激,引發阿茲海默症模型老鼠的大腦皮質區 gamma 震盪,減少澱粉樣蛋白斑塊以及改善認知與記憶。 圖片來源:Martorell, A. J., et al. (2019). Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition. Cell, 177(2), 256-271.e222. doi: 10.1016/j.cell.2019.02.014.

參考文獻:

  1. Bondi, M. W., et al. (2017). Alzheimer’s Disease: Past, Present, and Future. Journal of the International Neuropsychological Society: JINS, 23(9-10), 818–831. doi: 10.1017/S135561771700100X.
  2. Iaccarino, H. F., et al. (2016). Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature, 540, 230. doi: 10.1038/nature20587.
  3. Wolf, S. A., Boddeke, H. W. G. M., & Kettenmann, H. (2017). Microglia in Physiology and Disease. Annual Review of Physiology, 79(1), 619-643. doi: 10.1146/annurev-physiol-022516-034406.
  4. Martorell, A. J., et al. (2019). Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition. Cell, 177(2), 256-271.e222. doi: 10.1016/j.cell.2019.02.014.

撰文|林書岑
審稿|魏廷燕

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林書岑

林書岑

目前就讀於交大生科系四年級學生,曾是2016年交大 iGEM 成員。希望藉由 investigator ,認識不同領域的人,拓展各種領域的知識。

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