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改變幹細胞命運的「力量」——微環境物理因子的影響

幹細胞研究在再生醫學中不可或缺,除了幹細胞本身無窮的可塑性,其應用也包羅萬象,包括癌症治療、 器官受損修補至器官移植等相關研究如雨後春筍般的出現;然而,這些應用並非毫無風險,例如誘導性多功能幹細胞 (iPS, induced pluripotent stem cell) 應用於人體仍潛藏引發癌症的可能,而各國的臨床報告也指出,某些病人在接受幹細胞治療後確有腫瘤產生。由此可知,幹細胞治療的控制性仍是一大隱憂,精確的掌控幹細胞命運是重要的研究方向。

生物物理學的研究提供不同的切入點,科學家開始檢視幹細胞周圍的微環境,發現許多微環境中的物理刺激足以改變幹細胞命運;幹細胞透過整合素 (integrin) 主導的訊息傳遞,調控細胞骨架間的平衡以及細胞外間質所產生的抵抗力,進而感知周圍的物理刺激,這便是所謂機械傳導 (mechanotransduction)。機械傳導進而調控許多成長因子的訊息傳遞、改變細胞命運,生物物理學家設法應用此特性控制幹細胞的分化過程。

機械傳導的過程與細胞結構息息相關,胞外間質大多呈黏滯性高的凝膠狀態,除了微粒子之外,由許多蛋白質、醣類交錯形成網絡系統。物理刺激的來源便包括這些交錯組成的間質、液體環境產生的剪應力 (shear stress) 及應變力 (strain force),其他鄰近支持細胞也會產生的機械力、細胞間的黏著力 (cell-cell adhesion),細胞本身則與細胞骨架作用影響細胞形狀、與間質內大分子產生黏著力 (focal adhesion)。透過細胞表面接受器(整合素、離子通道等),細胞可以感知並傳導這些物理性刺激。

藉由此特性,科學家們利用生物工程與奈米科技的方法,控制幹細胞的微環境因子,進而掌握幹細胞分化的命運。2004年美國約翰霍普金斯大學的研究團隊,證實人體幹細胞形狀對細胞分化命運扮演舉足輕重的角色。該團隊利用 microcontact printing 的技術將 PDMS (Polydimethylsiloxane) 鍍於培養皿表層,並進行單一幹細胞培養,PDMS 塗層提供類似細胞微環境中的黏著度,只需要借由調 PDMS 塗層的排列模式,便能輕易控制細胞形狀,而該團隊將單一細胞培養於帶有誘導脂肪細胞與成骨細胞分化因子的培養基裡。研究發現,形狀較為扁平、並呈現展開狀的細胞,容易走成骨細胞分化路線;呈現圓形、未展開狀的細胞則走脂肪細胞分化路線,而參與傳遞細胞形狀訊息進而調控細胞走向的傳導路徑由 RhoA-ROCK 所主導,該路徑的傳導使 Actin-myosin 蛋白質張力改變,促使細胞走向不同命運。

生物系統整合不同尺度的物理、化學訊號調控複雜的,複雜而動態的特性促使科學家跨領域合作,也正是近代生命科學的魅力。從微環境的物質組成、物理特性到細胞的機械傳導,想必這些生物物理知識有利後續生物技術的精緻化及系統化,促進基礎研究與轉譯醫學應用。

參考資料:

  1. Sun, Y., Chen, C. S., & Fu, J. (2012). Forcing Stem Cells to Behave: A Biophysical Perspective of the Cellular Microenvironment. Annual Review of Biophysics41(1), 519-542. doi:10.1146/annurev-biophys-042910-155306
  2. McBeath, R., Pirone, D. M., Nelson, C. M., Bhadriraju, K., & Chen, C. S. (2004). Cell Shape, Cytoskeletal Tension, and RhoA Regulate Stem Cell Lineage Commitment. Developmental Cell, 6(4), 483-495. doi:10.1016/s1534-5807(04)00075-9

    圖片來源:goo.gl/8jAs5Q

撰文│葉意茹
修訂│紀威佑

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葉意茹

凱斯西儲大學藥理研究所博班畢業,現為該校博士後研究員。目前主要研究方向為癌症抗藥性機制。感謝Investigator提供的平台能讓我吸收不同領域的新知。