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MCPH1 基因轉殖猴子的大腦發育更接近人類

  人類演化出了與衆不同的大腦。人類大腦相較其他物種,其佔身體質量的比重高且具有許多認知能力。然而,我們對於如何發展出此獨特的大腦所知甚少。從分子生物學觀點,這些差異可能來自於蛋白質轉碼基因(protein coding genes)與非轉碼 RNA 基因的演化,人類基因重複(duplication),不同的基因表現與調控。其中,許多研究者認爲 MCPH1(又稱 BRIT1)基因與人類大腦發展極爲相關。

  許多證據顯示 MCPH1 基因能促進大腦發育,MCPH1 基因也是人類在演化時非常獨特的基因。從與其他物種之間的比較可知 MCPH1 和大腦增大相關 [1] 或是產後大腦發育也與 MCPH1 的表現量相關 [2]。MCPH1 基因變異將能導致小頭畸形症(Microcephaly)[3-5]。在產前的大腦皮質內,研究員發現 MCPH1 在神經祖細胞(neural progenitor cells),星狀細胞(Astrocytes)等細胞之中有大量表現 [6]。

  來自中國科學院的研究者,利用 11 隻基因轉殖的恆河猴(rhesus macaque),使其帶有影響大腦發育的人類 MCPH1 基因,以觀測此基因對大腦發育的影響。因人類與獼猴有超過 93% 的蛋白質轉碼基因相似 [7],其中 MCPH1 亦高達 94.9% 的相似 [8],此舉將可檢測人類特化 MCPH1 所造成之影響,若使用其他物種將無法達到相同效果。

  研究人員發現,從 MCPH1 基因轉殖猴子的大腦影像與組織切片均發現神經分化的延遲現象,導致大腦灰質的神經發育更晚成熟並且較慢才產生神經髓鞘化(Myelination)。從轉錄體(Transcriptome)分析,研究員發現基因轉殖猴子的神經分化與突觸發展相關基因均受到抑制。實驗發現的神經延遲發展與人類的幼態延續(Neoteny)現象相符。幼態延續指出,人類在出生後的 10 至 12 年神經仍然緩慢發展並逐漸髓鞘化,這帶給人類大腦更佳的可塑性。研究人員解釋,神經發展延遲現象可能來自於神經分化相關的基因受到人類 MCPH1 所調控之故。最後研究員亦發現具有人類 MCPH1 基因的猴子有著更好地短期記憶與更快的反應能力。

  雖然此研究顯示了人類 MCPH1 對猴子大腦的影響,現有技術仍然無法排除猴子本身帶有的 MCPH1 基因所帶來的效果。未來使用 CRISPR-Cas9 技術將可更精準的編輯特定基因片段。將人類基因轉殖到高等靈長類身上亦相當具有倫理爭議,是科學家在追尋科學知識進步時,必須謹慎思考該科學實驗是帶給人類社會更好的福祉還是危機。

圖片說明:圖爲中國科學院基因剔除猴子。 圖片來源:https://urlzs.com/bfGMM

參考文獻:

  1. Wang YQ, Su B; Molecular evolution of microcephalin, a gene determining human brain size. Hum Mol Genet2004;13(11):1131-7. doi: 10.1093/hmg/ddh127
  2. Liu X, Somel M, Tang L, et al.; Extension of cortical synaptic development distinguishes humans from chimpanzees and macaques. Genome Res2012;22(4):611-22. doi: 10.1101/gr.127324.111.
  3. Woods CG, Bond J, Enard W; Autosomal recessive primary microcephaly (MCPH): a review of clinical, molecular, and evolutionary findings. Am J Hum Genet2005;76(5):717-28. doi: 10.1086/429930
  4. Jackson AP, Eastwood H, Bell SM, et al.; Identification of Microcephalin, a Protein Implicated in Determining the Size of the Human Brain. Am.J.Hum.Genet2002;71(1):136-142. doi: 10.1086/341283
  5. Trimborn M, Bell SM, Felix C, et al.; Mutations in Microcephalin Cause Aberrant Regulation of Chromosome Condensation. American journal of human genetics2004;75(2):261-266. doi: 10.1086/422855
  6. Zhong S, Zhang S, Fan X, et al.; A single-cell RNA-seq survey of the developmental landscape of the human prefrontal cortex. Nature2018;555(7697):524-528. doi: 10.1038/nature25980
  7. Yan G, Zhang G, Fang X, et al.; Genome sequencing and comparison of two nonhuman primate animal models, the cynomolgus and Chinese rhesus macaques. Nat Biotechnol2011;29(11):1019-23. doi: 10.1038/nbt.1992
  8. Shi L, Su B; Identification and functional characterization of a primate-specific E2F1 binding motif regulating MCPH1 expression. FEBS J2012;279(3):491-503. doi: 10.1111/j.1742-4658.2011.08441.x

撰文|黃筠安
審稿|魏廷燕

 

About the author

黃筠安

黃筠安

目前於比利時魯汶大學就讀神經科學博士班。研究專長為磁振造影的技術研發、功能性磁振造影之分析。大學時期是一名電機系學生,因為對於人類認知產生興趣而開始跨入醫工領域,踏上研究人類心智之途。喜歡與來自各個領域的人才交流,譬如醫學、放射、心理、電機、資工等,並從各個領域學習新知。喜歡閱讀,包含各式科普新知,因此有了機緣加入INVESTIGATOR生物科學研發策進社群。歡迎大家多多交流與指教。

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