癌症生物學 (Cancer Biology) 專題 (上)

癌症是造成現代人死亡的重要疾病之一，全世界的科學家及臨床醫師共同對抗了癌症數十年，也增進了我們對於『癌症生物學 (Cancer Biology) 』的日益了解。本月份Investigator以『癌症生物學』為主題，與大家分享癌症生物學現今的研究及未來展望。內容相當精彩，請有興趣的朋友趕緊翻閱內文吧!!!!

目前科學家認為，癌症是因為基因不穩定 (Genome Instability) 而造成的一種疾病¹，基因不穩定可能導致基因突變 (Gene Mutation)，而造成致癌基因 (Oncogenes) 功能的增加或抑癌基因 (Tumor Suppressor Genes) 功能的喪失，趨使正常細胞逐漸轉化成癌細胞，這種轉變的過程稱為『癌化現象 (Tumorigenesis) 』¹。然而，癌化現象除了同時牽涉基因 (Genetic) 和表基因 (Epigenetic) 之變異外，老化、環境因子、抽菸、喝酒、嚼檳榔…等生活習慣，也被發現與癌症的發生有關²。這些內在和外在因素都大大影響癌化現象及癌症生成後的治療方式。以肺癌為例，目前由肺癌病人身上分離出的人類肺癌細胞株就有上百種，這種癌細胞高度異質性 (Highly Heterogeneous) 的現象³，亦是造成癌症不易治療的主因之一。那我們是否可以從高度異質性的癌細胞中，歸納出一些共同的癌化特徵呢？
答案是有的。在2000年時美國加州大學舊金山分校 (University of California at San Francisco; UCSF) 的Douglas Hanahan教授和麻省理工學院 (Massachusetts Institute of Technology; MIT) 的Robert A. Weinberg教授，兩人提出了『癌症共同特徵 (The Hallmarks of Cancer)』的觀念⁴，歸納了癌細胞與正常細胞間差異的六大特徵，分別是－促進細胞生長的訊息持續活化 (Sustaining Proliferative Signaling)、逃避抑制生長蛋白的作用 (Evading Growth Suppressors)、抵抗細胞死亡 (Resisting Cell Death)、癌細胞能夠永遠複製 (Enabling Replicative Immortality)、促進血管新生 (Inducing Angiogenesis) 和腫瘤的侵犯和轉移 (Activating Invasion and Metastasis) (圖一)。這六大特徵都與癌症發展 (Tumor Development) 有關。

圖一癌症共同特徵 (節錄自Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.)

隨著這幾年對癌症生物學的了解，Douglas Hanahan教授和Robert A. Weinberg教授於2011年又增加了四種特徵並歸類成兩大類特徵⁵，分是－重整能量代謝之方式 (Reprogramming of Energy Metabolism) 和逃離免疫系統之追殺 (Evading Immune Destruction) (圖二)。

圖二癌症共同特徵 (節錄自Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.)

以下，分別為大家簡述癌症的八大特徵。

促進細胞生長的訊息持續活化(Sustaining Proliferative Signaling)

癌細胞與正常細胞最大的差異在於，癌細胞會不受控制的持續生長。正常細胞藉由精密的細胞生長訊息 (Growth-Promoting Signals) 調控生長、分裂及細胞週期，維持恆定的細胞數目和大小。目前研究發現，大多數癌細胞會過度依賴特定的訊息傳遞路徑 (Signaling Transduction Pathway)，而使癌細胞過度增生⁶。例如：已知許多人類腫瘤細胞會過度表現細胞膜表面的受體酪胺酸激酶家族 (Receptor Tyrosine Kinases；RTKs)，像是ERBB家族中的ERBB1 (EGFR/HER1)、ERBB2 (HER2)、ERBB3 (HER3) 和 ERBB4 (HER4)，進而活化RTKs下游的MAPK pathway和PI3K/AKT/PKB pathway，使癌細胞的存活和過度增生⁷。以肝癌來說，肝癌細胞有68%過度表現ERBB1、21%過度表現ERBB2、84%過度表現ERBB3和61%過度表現ERBB4。另外，於肺癌和大腸直腸癌等固體腫瘤中亦有相似發現⁷。

逃避抑制生長蛋白的作用(Evading Growth Suppressors)

誠如上述發現，癌細胞會藉由促進細胞生長的訊息持續活化，而使癌細胞持續增生。然而，細胞內同時存在著『剎車機制』來抑制細胞過度增生或促進其凋亡⁸。例如：藉由P53、RB和LKB1…等抑癌基因之調控。以P53為例，在正常狀情況下，活化P53會導致細胞週期停止在G1或G2/M期，使細胞有機會進行修復，或是將無法修復之細胞進行細胞凋亡而清除⁹。然而，超過一半以上的腫瘤都發現有P53突變而失去功能之情形，導致細胞持續過度增生、受損細胞無法清除而逐漸累積，最終造成癌化¹⁰。另外，LKB1蛋白可維持上皮細胞結構的穩定和組織密度。目前研究發現，若LKB1不表現時，過度表現Myc致癌蛋白可誘導上皮細胞的Transformation，導致癌化發生。然而，若同時表現LKB1則可抑制此現象¹¹。

抵抗細胞死亡(Resisting Cell Death)

細胞凋亡 (Apoptosis) 又稱為『計劃好的細胞死亡 (Programmed Cell Death) 』，是移除受損細胞的正常生理調控⁸。在正常細胞中，細胞凋亡被精密的調控而維持細胞恆定，調控身體組織的生長發育。然而，當受損細胞無法利用凋亡方式清除時，就有機會轉變成癌細胞。另外，目前研究也發現，癌細胞會過度表現抑制凋亡的蛋白 (Anti-apoptotic Proteins)，如：Bcl-XL、Bcl-w、Mcl-1…等Bcl-2家族蛋白成員，使得癌細胞更能抵抗外在環境或藥物所誘導的細胞凋亡¹²。

癌細胞能夠永遠複製(Enabling Replicative Immortality)

癌細胞目前被認為擁有持續複製增生的能力。一般正常體細胞，細胞分裂和增生次數有限，主要原因是因為端粒 (Telomere) 的存在及細胞分裂後造成的老化 (Senescence)¹³。那什麼是端粒呢？端粒是位於染色體DNA末端的片段，負責維持染色體DNA的完整性。由於DNA在複製的過程中，染色體末端不能完全複製，所以每經過一次細胞分裂，端粒長度就會縮短一點。當端粒序列縮短到某一長度時，細胞就會無法再進行複製分裂，最終導致細胞老化與死亡。端粒酶 (Telomerase) 是一種存在細胞核中的反轉錄酶，可藉由合成新的端粒而修補缺失的端粒片段，使端粒維持特定長度，讓細胞可以永遠持續不斷的增生¹⁴。目前已知，端粒酶只會高度表現在特定細胞中，如：幹細胞、生殖細胞、胎兒細胞)，而不會表現於其他正常體細胞中。然而目前研究發現，在許多癌細胞會過度表現端粒酶，而使得癌細胞可以永久持續複製¹⁵。

促進血管新生(Inducing Angiogenesis)

癌細胞與正常細胞一樣，都需要足夠養分和氧氣來維持生存。尤其癌細胞生長異常快速，更需要充足的養分及氧氣維繫。然而，腫瘤生長到特定大小後會面臨缺氧環境 (Hypoxia) 的考驗，為了獲得養分，腫瘤細胞分泌一些血管新生因子 (Proangiogenic Factors) 促進血管生成¹⁶。目前最被廣泛研究的因子為血管內皮生長因子 (Vascular Endothelial Growth Factor；VEGF)，癌細胞會分泌VEGF而活化血管內皮細胞表面的VEGF受體 (VEGF ReceptorTtyrosine Kinases 1-3)，促進血管新生¹⁷。然而，腫瘤周圍過度的血管新生，會造成血管內壓過大和局部通透性降低，使得抗癌藥物不易進入腫瘤區域。因此，Hypoxia誘導之血管新生亦被認為是造成腫瘤抗藥性 (Drug Resistance) 的主因之一¹⁸。另外，若腫瘤細胞本身具有移動及侵犯能力，亦可能藉由心生的血管進入血液循環，轉移到遠端組織¹⁹。

腫瘤的侵犯和轉移(Activating Invasion and Metastasis)

目前已知，癌細胞的侵犯和轉移為一連串的過程，癌細胞的轉移更是造成癌症治療失敗及病患死亡的主因之一²⁰。那癌細胞究竟是如何轉移的呢？首先，生長於特定位置的腫瘤會做局部組織侵犯 (Local Invasion)，接著癌細胞會穿透周圍組織而進入鄰近的血管或淋巴管中 (Intravasation)，使癌細胞進入血液循環或淋巴循環，接著再次穿出血管或淋巴管 (Extravasation) 而附著於特定組織器官上，形成小到無法察覺的癌細胞群集 (Micrometastases)，而最終長成肉眼可見的腫瘤 (Colonization)²¹。此外，目前研究也發現，癌細胞的『上皮細胞轉型成間質細胞（Epitheilial-to-Mesenchymal Transition；EMT）』是造成腫瘤轉移的機轉之一 ²²,²³。當癌細胞高度表現E-cadherin蛋白時，細胞型態傾向表皮型態 (Epithelial-form)，細胞與細胞間排列緊密，而不易移動；然而，一但癌細胞進行EMT轉換後，會降低E-cadherin蛋白表現，細胞型態轉變為間質型態 (Mesenchymal-form)，細胞與細胞排列鬆散，細胞外觀較為細長，而利於細胞爬行及轉移。因此，抑制EMT也被視為可抑制腫瘤轉移的策略。另外，EMT目前也被發現宇腫瘤產生抗藥性有關²³。

重整能量代謝之方式(Reprogramming of Energy Metabolism)

細胞要維持正常生理運作必須仰賴三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate；ATP）的供給。在有氧環境下 (Aerobic Condition)，ATP的主要是由粒線體進行TCA循環而來。然而，當細胞處於缺氧環境下 (Anaerobic Condition)，會改由產能效率較低的糖解作用 (Glycolysis) 產生能量²⁴。然而，德國科學家Otto Warburg教授在1930年代發現，即使在養氣充足的情況下，癌細胞仍會偏好糖解作用產生能量，而促進癌細胞存活及增生，此種癌細胞特殊的能量代謝方式稱為『Warburg Effect』，也稱為『有氧糖解 (Aerobic Glycolysis) 』²⁵。 Warburg effect的理論目前也被應用於正子斷層造影 ( Positron Emission Tomography；PET )，利用氟-18去氧葡萄糖偵測糖解作用旺盛的癌細胞。此外，目前研究也發現，癌細胞會過度表現細胞膜表面之葡萄糖轉換受體 (Glucose Transporters；GLUT)，由其是第一型GLUT，而讓癌細胞更有效率的利用生物體內的葡萄糖²⁶。

逃離免疫系統之追殺(Evading Immune Destruction)

正常人體內存在有先天免疫 (Innate Immunity) 和後天免疫 (Adaptive Immunity) 系統可防止或消滅癌細胞。例如：活化自然殺手細胞 (Natural Killer cells；NK cells)、細胞毒殺性T細胞 (CD8⁺ Cytotoxic T Lymphocytes；CTLs) 和輔助型T細胞 (CD4⁺ Th1 Helper T cells)。但目前研究發現，癌細胞也會發展出抵抗免疫系統的機制²⁷,²⁸。例如：藉由分泌TGF-β或其他免疫抑制分子而抵抗自然殺手細胞和細胞毒殺性T細胞之攻擊。另外也發現，腫瘤所生長的區域，癌細胞可能會招募具有免疫抑制能力的細胞前來，例如：骨髓衍生抑制細胞 (Myeloid-Derived Suppressor Cells；MDSC)、調控性T細胞 (Regulatory T cells；T_Reg cells) 、腫瘤相關巨噬細胞 (Tumor-Associated Macrophage；TAM；M2 lineage)和腫瘤相關纖維母細胞 (Cancer Associated Fibroblast；CAFs) 前來，而形成免疫抑制型腫瘤微環境(Immunosuppressive Tumor Microenvironment)²⁹,³⁰。免疫抑制型腫瘤微環境不但會促進腫瘤增生，目前也被發現與抗藥性及癌症轉移有關。
隨著人們對癌症生物學的持續研究，目前對於癌症治療也變得更多元化，希望能更有效的治療甚至預防癌症的發生，並延長癌症病患的壽命和生活品質。因此，後續的『癌症生物學專題 (下)』，Investigator將為大家介紹現今的癌症新穎治療方式及未來展望。敬請期待！

(下集待續~)

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