蛋白質摺疊出問題也會導致糖尿病？

當論及細胞內蛋白質摺疊問題 (protein misfolding disorder, PMD) 造成不正常堆積進而導致的疾病，首先會想到的就是神經退化相關的病症，像阿茲海默或帕金森氏症；但近年研究發現蛋白質的錯誤摺疊也會造成糖尿病 [1]。

在胰臟的胰島細胞中會表現 amyloid polypeptide (islet amyloid polypeptide, IAPP) 蛋白，此 IAPP 在正常的情況下會跟胰島素 (insulin) 一起分泌 (比例為 1:100) 來調控血糖，進食後，IAPP 會透過減緩胃排空的方式，以減緩血糖快速升高的情況。

但是近幾年發現，當 IAPP 蛋白發生不正常堆積時反而會造成胰島細胞的損壞，進而導致第二型糖尿病的發生。臨床上也顯示當 IAPP 堆積時，胰島細胞的數量會減少而產生糖尿病的徵狀 [2]。

目前尚未確定 IAPP 不正常堆積的機制。有一推測是由於 IAPP 與胰島素會共同釋放，胰島素的大量表現也伴隨著 IAPP 的生產，因此增加了不正常摺疊的機率，此外，要保持結構正確， IAPP/胰島素所存在的囊泡必須維持在酸性環境。然而除了製造過程可能造成 IAPP 堆疊外，當清除不正確堆疊蛋白質的機制出了問題時，也會造成 IAPP 的堆積。

在細胞內有三個主要清除摺疊錯誤蛋白的機制，分別為泛素蛋白酶體 (ubiquitin proteasome)、自噬 (autophagy) 及堆積體 (aggresome)。研究發現，Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) 蛋白大量表現在胰島細胞中 [3]，其功能為幫助錯誤蛋白透過泛素蛋白酶體系統進而分解，而當在動物體內降低 UCH-L1 表現的時候，則發現胰島細胞會開始死亡進而產生糖尿病的症狀。另外一個清除的機制則是透過自噬的方式，自噬在細胞內原本就是負責清除受損的胞器以及較大的蛋白質沉積，細胞會辨認出標定目標將之包覆起來，形成自噬體 (autophagosome) ，進而跟溶小體 (lysosome) 結合將蛋白質分解。在先前研究中指出，在胰島細胞中剔除自噬體基因 Atg7 [4]，就會發現 IAPP 堆積，造成胰島細胞不正常死亡及糖尿病。而若是細胞中主要的前兩種降解系統都行不通的話，最後還有一種較特別的機制，細胞會利用微管 (microtubule) 將蛋白包覆形成聚集體 (agreesome)，而聚集體就能透過泛素系統 (ubiquitin-proteasome) 或是自噬體 (autophagy) 方式將蛋白質降解。

在這裡我們了解到胰島細胞會用很縝密的方法將不正常堆積的 IAPP 蛋白降解以避免細胞受損。而這些堆積的 IAPP 是怎樣造成細胞損害的呢？

目前研究發現幾種原因。其一為堆積的 IAPP 會影響細胞膜、粒線體外膜的通透能力：當帶正電的 IAPP 累積時，會堵塞帶負電的細胞膜上的孔洞，造成離子運送上出問題，損害細胞。在分泌旺盛的細胞中，像是胰島細胞，參與細胞摺疊運送的內質網功能非常旺盛，而當細胞堆疊錯誤時就會增加內質網壓力，從臨床中也發現在阿斯海默症或是帕金森氏症的病人中，細胞中內質網壓力都是增加的，因而在 IAPP 堆積細胞中，內質網壓力增加也暗示著細胞的損傷也會增大。

因此，當不正常蛋白質的堆積發生，且清除不正常堆積的機制失去功能時，就會造成細胞與所在組織的損壞，若是這個現象發生神經細胞就會造成神經退化疾病，而如是發生在本篇所探討的胰島細胞中，就會造成糖尿病。目前研究解釋了當蛋白堆積造成胰島細胞受損時，導致糖尿病的徵兆，但要如何避免身體其他組織中也發生不正常蛋白堆積情況，仍需要更多的研究探討來幫助我們解開這個謎題。

參考文獻：

1. Jurgens, C. A., Toukatly, M. N., Fligner, C. L., Udayasankar, J., Subramanian, S. L., Zraika, S., … Hull, R. L. (2011). β-Cell Loss and β-Cell Apoptosis in Human Type 2 Diabetes Are Related to Islet Amyloid Deposition. The American Journal of Pathology, 178(6), 2632-2640. doi:10.1016/j.ajpath.2011.02.036
2. Kim, J., Cheon, H., Jeong, Y. T., Quan, W., Kim, K. H., Cho, J. M., … Lee, M. (2014). Amyloidogenic peptide oligomer accumulation in autophagy-deficient β cells induces diabetes. Journal of Clinical Investigation, 124(8), 3311-3324. doi:10.1172/jci69625
3. Lopez-Avalos, M. D., Duvivier-Kali, V. F., Xu, G., Bonner-Weir, S., Sharma, A., & Weir, G. C. (2006). Evidence for a Role of the Ubiquitin-Proteasome Pathway in Pancreatic Islets. Diabetes, 55(5), 1223-1231. doi:10.2337/db05-0450
4. Mukherjee, A., Morales-Scheihing, D., Butler, P. C., & Soto, C. (2015). Type 2 diabetes as a protein misfolding disease. Trends in Molecular Medicine, 21(7), 439-449. doi:10.1016/j.molmed.2015.04.005

撰文｜李丞釩
審稿｜陳彥善、黃云宣