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胰島素原錯誤摺疊與糖尿病的關係

糖尿病是人類常見的代謝疾病之一,我們前次報導了  IAPP 蛋白摺疊錯誤與糖尿病的關係(詳細請見:蛋白質摺疊出問題也會導致糖尿病?),然而 IAPP 的錯誤摺疊是否是第二型糖尿病的重要病因之一仍有待研究釐清 [1]。本篇將介紹糖尿病致病機制中另一個影響因素:胰島素(insulin)生合成的異常。

胰島素最主要的功能是調節血糖,由身體內的胰島 β 細胞在接受到環境刺激訊號後合成並分泌。細胞先經轉錄轉譯形成前胰島素原(preproinsulin),透過其 N 端的訊號胜肽(signal peptide)送入內質網進行正確摺疊、在正確位置上形成雙硫鍵(disulfide bond),成為胰島素原(Proinsulin),最後經過高基氏體(Golgi complex)的切割後形成具有功能的胰島素。

圖片說明:胰島素合成的過程(Tsuchiya, Y. et al, 2016)

胰島素原摺疊異常易導致雙硫鍵的錯誤配對,使胰島素的功能異常,這種錯誤主要由共伴蛋白(chaperone)的一種——熱休克蛋白70(Hsp70)修復:辨識摺疊異常的胰島素原並促進重新摺疊與雙硫鍵配對。除了雙硫鍵的配對異常,科學家發現錯誤摺疊的胰島素原還會進行二聚體化(dimerization)或聚集(aggregation),累積在內質網進而產生內質網壓力(ER stress)。然而,這樣的機制在所有人身上都會出現,因此糖尿病患者體內必然有一些原因導致這樣不正常的現象被放大,進而導致糖尿病。

目前主要認為有四種原因導致糖尿病患者體內的胰島素原過度聚集[2]:

  1. 胰島素原合成的速率太快,而內質網無法適應以幫助胰島素原的正確摺疊
  2. 內質網微環境(ER environmental)不適合胰島素原正確摺疊及形成雙硫鍵
  3. 異常的胰島素原表現量過高,導致共伴蛋白的效率降低
  4. 內質網中異常蛋白的降解機制無法正常運作

圖片說明:糖尿病患者胰島素原的異常主要包括合成速率過快,摺疊異常的頻率增加,內質網微環境異常以及降解機制的效率降低。(Arunagiri, A. et al., 2018)

第二型糖尿病患者早期症狀之一為對胰島素產生抗性,意即細胞對胰島素敏感性降低,使 β 細胞中胰島素的合成量因此上升,但此時胰島素原卻無法正常摺疊,造成許多異常胰島素原堆疊,而沒有正常的胰島素可用,會使 β 細胞繼續傾向合成胰島素,使上述異常狀況惡化。

圖片說明:糖尿病病徵發展與胰島素原錯誤摺疊累積、胰島素產量的關係。(Sun, J. et al, 2015)

因此希望未來更多科學家能夠投入更多心力了解胰島素合成的分子機制,以及如何克服在合成的過程中所面對的種種問題。除了胰島素原產生的問題外,胰島素的成熟(maturation)以及分泌(secretion)也分別在糖尿病機制中扮演非常重要的角色,也必須受到重視並在未來積極探索。

參考文獻:

  1. Mukherjee, A., & Soto, C. (2017). Prion-Like Protein Aggregates and Type 2 Diabetes. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 7(5), a024315. doi:10.1101/cshperspect.a024315
  2. Arunagiri, A., Haataja, L., Cunningham, C. N., Shrestha, N., Tsai, B., Qi, L., . . . Arvan, P. (2018). Misfolded proinsulin in the endoplasmic reticulum during development of beta cell failure in diabetes. Annals of the New York Academy of Sciences, 1418(1), 5-19. doi:10.1111/nyas.13531
  3. Tsuchiya, Y., Saito, M., & Kohno, K. (2016). Pathogenic Mechanism of Diabetes Development Due to Dysfunction of Unfolded Protein Response. YAKUGAKU ZASSHI, 136(6), 817-825. doi:10.1248/yakushi.15-00292-4
  4. Sun, J., Cui, J., He, Q., Chen, Z., Arvan, P., & Liu, M. (2015). Proinsulin misfolding and endoplasmic reticulum stress during the development and progression of diabetes. Molecular Aspects of Medicine, 42, 105-118. doi:10.1016/j.mam.2015.01.001

撰文| 林偉強
審稿| 黃云宣

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林偉強

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我是小強 Steve Lim
台灣大學分子醫學研究所 碩一學生
喜歡交流和分享科學的“中二”學生
喜歡寫文章 學習新的事務

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