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摺疊的蛋白質凝聚會導致疾病,但能作為新型生物材料!

基因發生突變與改變蛋白質摺疊的環境會導致蛋白質摺疊錯誤(protein misfolding),而眾所周知的,摺疊錯誤的蛋白質會發生聚集(aggregation)的現象 。然而,近來的研究發現,正常的蛋白質也能聚合在一起,並保持原本的構造或近似原本構造的情形下,僅有蛋白質表面的性質改變,與錯誤的蛋白質摺疊無關。為了區分這兩者的不同,以色列 Weizmann 科學研究所的 Emmanuel Levy 研究團隊將此稱之為凝聚(agglomeration) [1] 。

聚集與凝聚的共通點是都可能會造成蛋白質無限組裝(open-ended assembly)。從結構層次上來看,聚集因為蛋白質摺疊錯誤,使得蛋白質之間由原生聯繫(native contact)變成非原生聯繫(non-native contact),這造成蛋白與蛋白之間的交互作用改變;而凝聚則是在組裝過程中由原生聯繫來保持原本蛋白質的表面構造。此外,聚集造成的蛋白質組裝是不可逆的,而凝聚造成的蛋白質組裝是可逆的。

圖片說明:比較聚集(aggregation)和凝集(agglomeration)的差異 (Garcia-Seisdedos, H. et al., 2019)。

凝聚雖然是組裝正常折疊的蛋白質的過程,但如果參與這個過程的蛋白質本身有問題,那也會造成疾病。如人類的血紅蛋白(hemoglobin)其中一個胺基酸由麩醯胺酸(glutamine) 突變成纈胺酸(valine),使血紅蛋白表面性質改變,在失去氧的狀態下,突變的血紅蛋白組裝成堅固的纖維(filament),使紅血球的形狀變成鐮刀狀,導致鐮刀型紅血球疾病(Sickle-cell disease, SCD)[2] 。除此之外還有白內障——由於 γ‐d‐crystallin 上的突變(P23T),導致凝集發生在眼睛水晶體(lens)中 [3]、早期的阿茲海默症也有可能與 lithostathine 的凝集有關 [4] 。

知道了凝聚做為組裝正常摺疊的蛋白的過程與生理意義之後,我們想知道的就是這個過程有那些好處能作為新型生物材料的設計構想呢?首先,蛋白質具有被明確定義的表面結構與特性,使我們得以較精準的控制蛋白質之間的交互作用。再來是,蛋白質摺疊的保留給予材料催化或結合的特性。最後,凝聚是可逆反應,減少了不必要的中間體形成的可能性,並給予材料改變型態或自我修復的能力。

目前有科學家透過捲曲螺旋單元體(coiled-coil protomer)凝聚產生線狀結構作為基本單元體來設計複雜生物材料 [5] 。然而,coiled-coil protomers 能製造的生物材料結構會受到限制,因此也有科學家透過單元體橋接(bridging)的作用來讓不同蛋白質單元體能夠被調節而凝聚成其它構型 [6,7] 。這些嘗試一步步的讓凝聚後的蛋白質能夠「被設計」,相信在更加了解蛋白質凝聚之間的交互作用,未來便能用這個方法發展出許多複雜的生物材料作為醫藥甚至日常的運用。

蛋白質單元體 (protomer) 由有限的組裝 (closed assembly) 到無限的組裝(open assembly),依組裝方式不同能組成線狀 (filament) 或是平面 (planar) (Garcia-Seisdedos, H. et al., 2019)。

參考文獻:

  1. Garcia-Seisdedos, H., Villegas, J. A., & Levy, E. D. (2019). Infinite Assembly of Folded Proteins in Evolution, Disease, and Engineering. Angewandte Chemie International Edition, 58(17), 5514-5531. doi:10.1002/anie.201806092
  2. Eaton, W. A., & Hofrichter, J. (1990). Sickle Cell Hemoglobin Polymerization. Advances in Protein Chemistry, 63-279. doi:10.1016/s0065-3233(08)60287-9
  3. Boatz, J. C., Whitley, M. J., Li, M., Gronenborn, A. M., & Van der Wel, P. C. (2017). Cataract-associated P23T γD-crystallin retains a native-like fold in amorphous-looking aggregates formed at physiological pH. Nature Communications, 8(1). doi:10.1038/ncomms15137
  4. Duplan, L. (2001). Lithostathine and pancreatitis-associated protein are involved in the very early stages of Alzheimer’s disease. Neurobiology of Aging, 22(1), 79-88. doi:10.1016/s0197-4580(00)00182-2
  5. Pandya, M. J., Spooner, G. M., Sunde, M., Thorpe, J. R., Rodger, A., & Woolfson, D. N. (2000). Sticky-End Assembly of a Designed Peptide Fiber Provides Insight into Protein Fibrillogenesis†. Biochemistry, 39(30), 8728-8734. doi:10.1021/bi000246g
  6. Dotan, N., Arad, D., Frolow, F., & Freeman, A. (1999). Self-Assembly of a Tetrahedral Lectin into Predesigned Diamondlike Protein Crystals. Angewandte Chemie International Edition, 38(16), 2363-2366. doi:10.1002/(sici)1521-3773(19990816)38:16<2363::aid-anie2363>3.3.co;2-4
  7. Padilla, J. E., Colovos, C., & Yeates, T. O. (2001). Nanohedra: Using symmetry to design self assembling protein cages, layers, crystals, and filaments. Proceedings of the National Academy of Sciences, 98(5), 2217-2221. doi:10.1073/pnas.041614998

撰文| 林書岑
審稿| 陳彥善

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林書岑

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現在正在台大生化科學所就讀碩士班,曾是2016年交大 iGEM 成員。希望藉由 investigator ,認識不同領域的人,拓展各種領域的知識。

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