6月主題：Protein Misfolding 月末結尾文

本月份的小新聞探討了蛋白質錯誤摺疊與其相關的演化和疾病，並藉由一系列的報導帶大家認識各種整合性的生物與化學研究方向。從細胞裡的建築師與品管員開始，一步步地介紹蛋白質生產摺疊與品管的機制，接下來更是圖文並茂地囊括了各種相關疾病。這些研究者結合新穎科學方法與理論研究不同機理的摺疊作用，讓我們理解各個器官與生物機能都會受到摺疊正確與否的影響，甚而產生疾病；新的生物材料方面也可能由研究正確與錯誤摺疊來取得突破。

系列文章由介紹分析蛋白質摺疊的機制開始，數個熱力學模型的介紹提供了清晰的圖像，讓我們理解正常的蛋白質摺疊作用及伴護蛋白（chaperone）的角色 [1, 2]。在探討正常摺疊機理的同時，也引進了蛋白質平衡網絡（proteostasis network）與健康生命機能的關聯。如果我們能更詳細認知伴護蛋白如何維持目標蛋白質的構形，進而協調保護平衡網絡，就更能治療因老化或是遺傳導致的平衡衰退所衍生出的相關病症 [3]。

蛋白質錯誤摺疊病（proteopathy）以神經退化疾病最為人們所知，我們嘗試引進了一系列報導，更廣泛地介紹錯誤摺疊的蛋白質在糖尿病等代謝相關疾病中的關係 [4, 5]。不僅是錯誤摺疊造成的無效胰島素，我們還討論了錯誤摺疊蛋白質造成的胰島細胞損傷，進而變成糖尿病症。這類的研究對於解開未知的第一與第二型糖尿病成因有很大的幫助。

大量不正常的錯誤蛋白聚集是造成阿茲海默症以及帕金森氏症的主因，但其實正常摺疊的蛋白質也能夠聚在一起，我們在這個月中便報導了這種可逆可控制的凝聚（agglomeration）。凝聚在組裝正常摺疊的蛋白的過程中具有重要的生理意義，也和正常細胞器官的功能息息相關。這個過程中的正確摺疊蛋白質具有精準可控的交互作用，並且可能具備了材料催化或結合的特性。這些功能在一步步的「蛋白質設計」之後，便能用這個方法發展出許多複雜的生物材料，作為醫藥及日常運用 [6]。

一系列小新聞至此，我們已經了解到正常與不正常的蛋白質都有結合在一起的潛力，然而，這種現象在演化中有甚麼意義呢？如果聚集的蛋白質多半是有害的，為什麼漫長的演化過程中沒有捨棄掉這個無用的東西？這個問題相信困擾著許多蛋白質化學家。為了提供線索，在這個月中我們報導了這些聚集的類澱粉蛋白其實可能參與了一些真菌的正常生理功能：其存在暗示著感染和遺傳訊息的傳遞可能可以不透過核酸來發生 [7]。因此，類澱粉蛋白的研究不但可以增進我們對於人類老化疾病的了解，也許還可以提供原始生命體如何傳遞訊息，及演化背後基礎驅動力的線索。

最後，我們特別地探討了利用藥物構效關係的策略來治療緩解阿茲海默症的病程與發生，這篇非常有意思的文章提供了有效率的策略，以找出適合的某些化合物作為藥物，去抑制阿茲海默症相關的錯誤蛋白寡聚物的形成 [8]。他們的目標是找出蛋白聚集過程中參與動能決定步驟（kinetically dominant steps）的蛋白質因子，並以此作為未來候選藥物的治療標靶。這篇報導揭示了在對付不斷快速變化的錯誤摺疊蛋白質寡聚物結構上，若綜合目標蛋白質在聚集過程中的各種參數因子，將更能夠有效率研發相關藥物。

這個月的報導非常多樣與詳細，涵蓋了大量資訊與方向，我們希望藉由廣泛討論與資訊收集，能夠提領一個嶄新的方向，讓大家認知蛋白質的折疊與我們的生命機能、健康之密切關係，同時對於難以治療預測的相關疾病提供有效的藥物開發與生物檢測標的。

圖片說明：胞內蛋白質摺疊過程概覽。圖片來源：When fast is better: Protein folding fundamentals and mechanisms from ultrafast approaches. Biochemical Journal (2016), doi:10.1042/bcj20160107

參考資料：