再活化 T 細胞的剋星 – 免疫檢查點抑制劑的抵抗機制

目前常見的癌症療法，例如化療和標靶藥物，利用的策略都是直接消除腫瘤細胞，因此可能無法適應腫瘤的動態性變化。而免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，簡稱 ICI ）的出現，將治療提升到了免疫系統的層次—藉由阻斷抑制 T 細胞功能的訊息傳遞路徑，重新活化免疫反應以徹底消除腫瘤細胞。這裡會提到的 T 細胞免疫檢查點為 CTLA-4 和 PD-1 受體。T 細胞的 CTLA-4 跟抗原呈現細胞的 B7 分子有較佳的結合力，因此會阻礙同樣屬於 T 細胞的 CD28 受體與 B7 結合，避免 T 細胞過度作用。至於 T 細胞的 PD-1 則是與免疫、上皮、內皮細胞等的 PD-L1  結合後，透過干擾 T 細胞內部的訊息傳遞，抑制 T 細胞的功能 [1]，因此藉由抑制這兩種受體的單株抗體，在許多癌症治療上都取得了卓越的成效。

然而 ICI 療法在治療每一位癌症病患的成效上差異非常大，根據治療的成效可以分為三個族群。第一類病患成為反應者（responders），治療的效果卓越，癌症得到了長期的控制：第二類病患稱為後天抗性族群（acquired resistance），只有在 ICI 治療初期病情獲得控制：第三類病患稱為先天抗性族群（innate resistance），接受治療後完全沒有得到控制的效果，為了瞭解病患體內先天與後天抵抗 ICI 的機制，以及發展出進階的方法改善免疫療法的效果，相關研究於焉開始。

研究指出有三種主要原因會導致 ICI 療法失去效果。第一個原因是抗腫瘤 T 細胞產量不足，其機制可能來自於從腫瘤細胞表現抗原，到產生 T 細胞中任一步驟的損壞（圖一左下方格）。在一種主要情況中，抗腫瘤 T 細胞需要辨識腫瘤細胞的腫瘤新生抗原（neoantigen）才能增生，然而部分腫瘤細胞內部的基因突變可能會降低腫瘤新生抗原的表現量，進而阻礙抗腫瘤 T 細胞的增生，同時也避免自己被抗腫瘤 T 細胞偵測到。如此，抗腫瘤 T 細胞的產量不足，便無法對這些腫瘤細胞造成傷害。解決的方法，有研究指出可以藉由促進初級免疫反應或樹突細胞的功能，增加腫瘤新生抗原的表現量。如果表現量還是不足，可以刺激自然殺手細胞的功能來消除腫瘤細胞。

第二個原因為抗腫瘤 T 細胞的功能失常，而這可能由抗腫瘤 T 細胞本身或腫瘤組織環境所引起（圖一中下方格）。抗腫瘤T細胞會釋放干擾素 IFNγ 殺死腫瘤細胞。一旦跟干擾素傳遞路徑有關的基因發生突變，會使 T 細胞失去釋放干擾素的功能，另外抗腫瘤 T 細胞還有其他免疫檢查點如 LAG-3 和 TIM-3 ，同樣會抑制 T 細胞的功能。為了對抗此種抗藥機制，多種 ICI 療法組合的可行性，以及如何鎖定表現特定免疫檢查點的T細胞進行活化，是目前研究的方向。抗腫瘤T細胞也會受到免疫調節細胞（調節性 T 細胞、MDSCs）的抑制，研究證明如果降低免疫調節細胞的表現， ICI 的療效會改善。

第三個原因為缺乏記憶型 T 細胞，ICI 刺激抗腫瘤T細胞活化增生的同時也會生成記憶型T細胞，記憶型 T 細胞產量不足或是功能因表觀遺傳變化（圖一右下方格），都可能造成這樣的結果，進而導致癌症復發，這也說明了後天抗性的病患族群只有在 ICI 治療初期得到控制 [2]。

ICI 療法還有很大的發展空間，許多 ICI 的組合療法、或與化學療法、放射性療法的搭配也正在蓬勃發展，科學家將會對於 ICI 療法、以及抵抗作用的分子機制能夠更加瞭解，除了有助於觀測 ICI 在細胞內的表現狀態，未來將會針對不同的抵抗機制發展出相應的有效方法，而使免疫檢查點抑制劑療法，成為更有效的治療手段。

參考文獻：

1. Sharma, P., Allison, J. P. (2015). Immune Checkpoint Targeting in Cancer Therapy: Toward Combination Strategies with Curative Potential. Cell, 161(2), 205–214. doi: 10.1016/j.cell.2015.03.030.
2. Jenkins, R. W., Barbie, D. A., Flaherty, K. T., Mechanisms of resistance to immune checkpoint inhibitors. (2018) British Journal of Cancer, 118, 9–16. doi: 10.1038/bjc.2017.434.

撰文｜林其燁
審稿｜蔡京庭