癌症生物學 (Cancer Biology) 專題 (下)

癌症是造成現代人死亡的重要疾病之一，全世界的科學家及臨床醫師共同對抗了癌症數十年，也增進了我們對於『癌症生物學 (Cancer Biology) 』的日益了解。本月份Investigator以『癌症生物學』為主題，與大家分享癌症生物學現今的研究及未來展望。延續上集的精采內容，有興趣的朋友趕緊閱讀吧！

目前癌症的治療方式，傳統上可經手術（Surgery）切除腫瘤、化療（Chemotherapy）、放射線治療（Radiotherapy），但這些治療方式對身體都是極大的負擔，並且在發生惡性轉移後，無論是何種方式都是很難徹底治癒。¹對於癌症的治療，都希望能在不傷害到其他正常細胞下，徹底清除癌細胞，以減少副作用的產生。近年來「標靶」治療（Target therapy）的出現，由於其藥物可選擇性的作用在腫瘤生長或轉移相關的標靶（Target）上，因此相較於傳統療法對正常細胞影響較小，比較不會有一般常見的副作用，成為許多癌症治療的另一個選擇。²
上期我們介紹了細胞癌化的八大特徵，這些特徵調控了癌細胞的增生，若能阻斷這些因子，勢必能影響癌細胞生長或轉移。因此，這八大特徵即成為科學家們尋找腫瘤「標靶」的方向。³以下分別針對這八大特徵，為大家介紹幾種目前正在發展或是已經上臨床的標靶治療藥物。

圖二癌症共同特徵（節錄自Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.）

阻斷促進細胞生長的訊息傳遞路徑

EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor，上皮生長因子受體）又稱ERBB1，ERBB家族中的一員，屬於受體酪胺酸激酶家族（Receptor Tyrosine Kinases；RTKs）中的一種，對於癌細胞的存活和過度增生扮演相當重要的角色。⁴因此藉由抑制此一促進細胞生長的訊息傳遞路徑，阻礙癌細胞的生長。
目前臨床上已核准使用的EGFR抑制劑包括⁵^，⁶:
Gefitinib （Iressa，艾瑞莎）─屬於小分子藥物（small molecule），抑制 EGFR的酪胺酸激醣酵素之活性（Tyrosine kinase activity），為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）用藥。
Erlotinib（Tarceva，得舒緩）─和Gefitnib相似，也屬於小分子藥物，同樣抑制 EGFR的酪胺酸激醣酵素之活性（Tyrosine kinase activity），目前可用於胰臟癌（Pancreatic cancer）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）。
Cetuximab（Erbitux，爾必得舒）─屬於單株抗體（mono-clonal antibody），直接和EGFR的膜外部分結合，阻斷其下遊訊息傳遞，進而抑制癌細胞的生長。用來治療對於EGFR呈陽性反應的癌症，包括轉移性大腸直腸癌（Colorectal cancer）及頭頸癌（Head and neck cancer）。

抑制血管新生

癌細胞為了獲得足夠的養分，因而分泌一些血管新生因子（Proangiogenic factors）促進血管生成，並可透過新生的血管轉移至其他部位。⁷^，⁸VEGF（Vascular Endothelial Growth Factor，血管內皮細胞生長因子）為血管新生中主要的調控因子之一。⁷因此，若能調控VEGF的訊息傳遞，即能有效抑制癌細胞的血管新生，阻斷其養分的供給，即所謂「餓死癌細胞」，進而壓制癌細胞的生長及減少轉移的發生。⁵目前臨床上已使用的VEGF/VEGFR抑制劑包括⁵^，⁶:
Bevacizuman（Avastin，癌思停）─為單株抗體，可選擇性地結合至血管內皮生長因子（VEGF），阻斷VEGF和內皮細胞生長因子受體（VEGFR）的結合，藉此抑制血管新生最重要的起始步驟。已核准使用在轉移性大腸或直腸癌（metastatic colorectal cancer）、轉移性乳癌（metastatic breast cancer）、神經膠母細胞瘤（Glioblastoma multiforme）和晚期、轉移性或復發性非鱗狀非小細胞肺癌（Non-small lung cancer）。
Sorafenib（Nexavar，雷莎瓦）─多重標靶治療的小分子藥物，可同時抑制VEGFR、血小板衍生的生長因子受體（PDGFR）的酪胺酸激醣酵素之活性（Tyrosine kinase activity），阻擋其下游的訊息傳遞，進而抑制血管新生。適用於晚期肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma）以及腎臟癌（Renal cell carcinoma）。

Sunitinib（Sutent，舒癌特）─多重標靶治療的小分子藥物，可同時作用於血小板衍生的生長因子接受器、血管內皮細胞生長因子接受器（VEGFR）、KIT（stem cell factor receptor）、以及FLT3（Fms-like tyrosine kinase-3）等多種酪胺酸激酶接受體（Tyrosine kinase receptor），而抑制癌細胞血管新生及癌細胞增生。目前使用於腸胃道間質腫瘤（Gastrointestinal stromal tumor）、晚期腎細胞癌（Renal cell carcinoma）和胰臟神經內分泌腫瘤（Pancreatic neuroendocrine tumors）。

調控細胞週期

細胞週期（Cell cycle）為細胞進行有絲分裂（Mitosis）的過程，當正常細胞受到外來壓力，例如：基因損害，會激活細胞週期檢查點（Cell cycle checkpoint）。⁹正常細胞即停止進入下一階段並將基因修復，修復成功後才能繼續下一階段；相反的若基因修復失敗，則會啟動細胞凋亡機制，避免產生受損的基因。⁹^，¹⁰但是許多的癌細胞其抑制細胞週期（Cell cycle inhibitors）的基因常發生突變，例如：P53、RB和LKB1等而失去功能，導致細胞持續過度增生，累積過多錯誤基因，最終造成癌化。¹¹
其中週期素依賴性激脢（Cycline-dependent kinase，CDKs）為調控細胞週期重要的分子，因此科學家認為如果能抑制CDKs，即可以選擇性的破壞癌細胞的細胞週期，使得癌細胞死亡，CDKs被認為是有潛力的抗癌標靶。¹²
目前CDKs 抑制劑仍處於實驗室研究或臨床試驗階段，例如:¹²
Seliciclib─小分子藥物，可抑制CDK2、CDK7、CDK9，目前處於臨床二期試驗階段，用於治療非小細胞肺癌（non-small lung cancer）。
Flavopiridol （Alvocidib）─第一個CDK抑制劑上臨床試驗，其作用機制為競爭CDKs 的ATP 結合位點，抑制CDKs的活性。完成臨床一期試驗於腎細胞癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌和胃癌。
不過，由於CDKs為調控細胞週期的重要分子，因此其抑制劑的劑量及次數都需要謹慎評估，以免產生嚴重的副作用。

促進細胞死亡

目前研究發現，癌細胞會過度表現抑制凋亡的蛋白（Anti-apoptotic proteins），如：Bcl-XL、Bcl-w、Mcl-1等Bcl-2家族蛋白成員，使得癌細胞更能抵抗外在環境或藥物所誘導的細胞凋亡。相反地，BH3（Bcl-2 homology domain 3）-only家族蛋白，只有一個Bcl-2 homology domain，在促進細胞凋亡（apoptosis）上扮演重要的角色，其成員包括Bim、Puma、Noxa等。這個家族的蛋白透過BH3 domain和Bcl-2蛋白結合同時抑制其anti-apoptosis的作用，進而促進癌細胞走向細胞凋亡（Apoptosis）。¹³最近科學家便利用此一策略發展BH3 相似物（BH3 mimetics），應用在癌症標靶治療上。¹⁴包括：Obatoclax、ABT-737和ABT263，都仍在臨床試驗的階段，其主要治療對象為淋巴癌（Lymphoma），血癌（Leukemia）。

阻斷細胞持續複製增生能力
目前研究發現，在許多癌細胞會過度表現端粒酶（Telomerase），而使得癌細胞可以永久持續複製。端粒酶是一種存在細胞核中的反轉錄酶，可藉由合成新的端粒（Telomere）而修補缺失的端粒片段，使端粒維持特定長度，讓細胞可以永遠持續不斷的增生。¹⁵因此，可透過抑制端粒酶，進而破壞癌細胞不斷複製增生的能力。目前科學家已發展兩種端粒酶癌症疫苗（Telomerase cancer vaccines）：¹⁶

GRNVAC1─主要原理為重新「教育」病患的免疫細胞，將端粒酶視為新的抗原（Antigen），讓人體產生抗體（Antibody），毒殺帶有端粒酶的腫瘤細胞。目前於臨床二期試驗，其治療對象為急性骨髓性白血病（Acute myeloid leukemia，AML）。
GV1001─其原理和GRNVAC1相同，只是此疫苗以端粒酶的活化部分做為抗原。目前於臨床試驗三期，其治療對象為胰臟癌（Pancreatic cancer）。

抑制腫瘤的侵犯和轉移

目前普遍認為癌細胞的轉移是造成癌症治療失敗及病患死亡的主因之一。¹⁷肝細胞生長因子（Hepatocyte Growth Factor，HGF ）和其受體c-MET（受體酪胺酸激酶家族，Receptor Tyrosine Kinases），可調控上皮細胞轉型成間質細胞（Epitheilial-to-Mesenchymal Transition；EMT），對於腫瘤細胞的侵犯和轉移扮演重要的角色。¹⁸因此，發展出許多藥物來抑制此一訊息傳導路徑，以下列出幾種目前仍在臨床試驗的藥物¹⁸^，¹⁹。
Ficlatuzumab （AV-299）─單株抗體，結合至肝細胞生長因子（HGF ），阻斷HGF和其受體c-Met 的結合，而抑制其下游的訊息傳遞，使得腫瘤細胞死亡。到臨床試驗二期，試驗對象針對亞洲非小細胞肺癌腎臟癌（non-small lung cancer）病患。
Onartuzumab （OA5D5）─單株抗體，直接和c-Met的膜外部分結合，阻斷其下遊訊息傳遞，進而抑制癌細胞的生長。臨床試驗二期，和Erlotinib（Tarceva，得舒緩）進行組合治療（combination therapy），對象為非小細胞肺癌（non-small lung cancer）。

抑制細胞的能量代謝

癌細胞無論在無氧還是有氧的環境下都偏好利用糖解作用（Glycolysis）產生能量以促進癌細胞存活及增生，此種癌細胞特殊的能量代謝方式稱為Warburg Effect，也稱為有氧糖解作用（Aerobic Glycolysis）。²⁰因此，阻擋癌細胞進行有氧糖解作用，可使其失去足夠的能量存活而死亡。²¹
2-Deoxyglucose（2-DG）─葡萄糖的類似物（Glucose analog），可和葡萄糖競爭，進而抑制糖解作用的能量轉換。
3-Bromopyruvate（3-BrPA）─其機制為抑制催化糖解作用第一步的己糖激酶（Hexokinase），使得葡萄糖無法被磷酸化而進行下一步的反應。

啟動免疫系統毒殺癌細胞的能力

癌細胞其基因的不穩定性，可不斷地突變，最後對免疫系統產生耐受性，而逃脫免疫機制的監控。²²另外，癌細胞也會發展出抵抗免疫系統的機制。例如：藉由分泌TGF-β或其他免疫抑制分子而抵抗自然殺手細胞（Natural Killer cells；NK cells）和細胞毒殺性T細胞（CD8⁺Cytotoxic T Lymphocytes；CTLs）之攻擊。²³因此，使被癌細胞抑制的免疫細胞重新啟動，由本身的免疫系統毒殺癌細胞，為一新的癌症治療策略。²⁴
Ipilimumab （Yervoy）─單株抗體，可以阻斷cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 （CTLA-4）。CTLA-4抗原是位於細胞毒殺性T細胞的抗原之一，它會抑制細胞毒殺性T細胞的活性，使得癌細胞可以逃脫免疫機制而存活。使用此單株抗體，可以將CTLA-4的功能阻斷，重新激活免疫細胞攻擊癌細胞。目前以核准用於黑色素瘤（Melanoma）上。²⁴

未來展望

標靶治療成為未來發展癌症藥物的主要方向之一。²然而在臨床研究上發現，有些病患在接受標靶藥物治療一段時間後，即會產生抗藥性（drug resistance）。其可能原因為標靶藥物是抑制某一主要的訊息傳遞路徑或某一重要的調控因子而設計的，但癌細胞的適應力很強，仍可利用其他的訊息傳遞路徑來維持其基本的功能，使得一些腫瘤細胞能夠繼續存活下來，而這些殘存的癌細胞由於基因的不穩定性（gene instability），很容易突變（mutation）或是藉由重整腫瘤細胞的微環境（tumor microenvironment），導致腫瘤的復發（tumor relapse）。³未來，同時抑制不同的癌症特徵，利用各大類標靶藥物的各式組合（combination therapy），或使用多重標靶抑制劑，或併用化療藥物，相信更能有效的抑制癌細胞的生長，增加藥物的效用，減少癌症復發和抗藥性的產生。³
個人化的醫療（personalized medicine）更是未來癌症治療的趨勢，即使同一種癌症，但是東西方常會有不同的基因表現，而不同的病患也常存在個體的差異，先天差異和後天環境交互作用後，導致每個人對於同種治療方式有不同的反應。²⁵近年，基因定序技術的成熟，因此應先做基因篩檢，了解病患腫瘤細胞的基因特徵後，再量身訂作適合的治療方法。²⁶
隨著癌症基礎研究的蓬勃發展，對於癌細胞的調控機制也越趨了解，而標靶治療方式出現，使得癌症不再是不治之症，期待未來透過基礎研究和臨床的合作，使得癌症真的可以被完全治癒（cure）！

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