近年來新型癌症免疫療法的發展，讓我們擁有全然不同的方法對抗癌症，在月初介紹文中我們簡單整理了現今癌症免疫療法的主要兩大策略，分別為抗體治療以及癌症疫苗。(延伸閱讀｜8 月主題介紹 – 癌症免疫療法 (Cancer Immunotherapy) 月初介紹文) 免疫療法最大的優勢就是其治療的持久性，可藉由免疫系統的記憶性，讓部分病人在長期治療下提高存活率。
然而，有許多病人會在不同免疫治療的階段出現抗性，本月專題首先帶領大家聚焦在免疫療法產生的抗性，並針對抗體治療失效的原因，闡明可能的機制。我們整理了可能讓 T 細胞失去活性的原因，包括從腫瘤細胞表現抗原，到誘導產生 T 細胞中任一步驟的損壞，以及腫瘤組織環境所引起的 T 細胞功能失常和記憶功能的損壞，進而造成先天與後天抗性的結果。(延伸閱讀｜再活化T細胞的剋星 – 免疫檢查點抑制劑的抵抗機制) 而針對癌症疫苗失效的原因，洛克斐勒大學及 HHMI 研究團隊利用單細胞定序，證明了少部分癌細胞可藉由表現 CD80 逃脫免疫機制。(延伸閱讀｜逃離 T 細胞－癌細胞如何對抗過繼性 T 細胞療法)
除了對於上述常見機制的了解，科學家也對於一些其他可能造成免疫抵抗機制的原因，進行更為深入的探討，例如 JAK 1/2 基因突變與免疫療法失效之間的關係 (延伸閱讀｜免疫療法滑鐵盧 – 突變於黑色素瘤後天基因抗性的角色)，腫瘤可在治療過程中藉由改變基因組成，進而影響干擾素 (interferon-gamma) 與 beta-2-微球蛋白 (beta-2-microglobulin) 的訊息傳遞路徑，最終造成免疫治療的抗性，另外，腫瘤細胞也可藉由將 PD-L1 表現於胞外泌體 (即細胞分泌到胞外，負責輸送物質的囊泡)，達到抑制 T 細胞功能的效果。(延伸閱讀｜免疫療法攻防戰 — 含 PD-L1 胞外泌體在免疫抑制中扮演的角色) 此外，腫瘤周邊的免疫微環境及免疫浸潤的程度，也會影響腫瘤細胞的基因組多樣性，進而影響腫瘤細胞抗原的表現 (延伸閱讀｜免疫微環境形塑早期肺癌基因組的演進)，而上述原因都會使癌症在化學治療或標靶治療後容易復發，進而增加治療癌症的難度。
隨著科學家對於腫瘤抵抗免疫機制有更加深入的了解，一些新型癌症疫苗的策略也開始發展，以強化免疫治療的效果，例如利用雙極性配體將嵌合抗原受體的配體 (CAR ligand) 引導至淋巴結，並表現於抗原呈現細胞，以增強 CAR-T 細胞的效能，進而促進對於實體瘤的治療功效。(延伸閱讀｜治療型癌症疫苗提升 CAR-T 細胞對實體瘤的治療效果)。另外，癌症免疫療法也結合了個人化醫療的概念，藉由了解新生抗原表位，設計出帶有這些個人化突變的合成 RNA 疫苗，給予對於傳統免疫療法無效的病患另一種有效的治療方法。(延伸閱讀｜精準醫療新利器 — 個人化新生抗原表位癌症疫苗)
在本月的免疫療法專題系列文中，我們介紹了一些在免疫療法領域中很重要的進展，藉由更深入瞭解腫瘤對於 T 細胞的抵抗機制，科學家得以設計合理的策略，轉化為更有效果的臨床治療方式。期望在未來的日子裡，我們對於腫瘤免疫機制能有更多瞭解，並且結合個人化醫療的概念，為未來的免疫療法，提供更加完備的選擇。
圖片說明：樹突狀細胞（Dendritic cells）藉由活化 T 細胞造成適應性免疫反應（adaptive immune response)。 （圖片來源：Olivier Schwartz and the Electron Microscopy Core Facility, Institut Pasteu）
撰文｜蔡京庭
審稿｜李亞芸
[…] 癌症免疫療法是藉由活化人體內的免疫功能來消除腫瘤。去年八月， The Investigator 介紹了癌症疫苗、嵌合抗原受體T細胞療法 (CAR-T therapy) 、免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitor, ICI) 等免疫療法，同時也更深入探討各項免疫療法在臨床實行上成效不彰的原因。腫瘤細胞內部基因的突變，或是腫瘤微環境 (tumor microenvironment, TME) 本身都導致免疫療法無法見效於大部分癌症病患。（延伸閱讀 | 8 月主題介紹 – 癌症免疫療法 (Cancer Immunotherapy) 月末結尾文，文章內容包含當月所有文章的連結） […]