開啟癌症治療研究的新紀元 —《持志以恆：唐獎第三屆得主的故事》

早年，癌症治療幾乎是「不可能的任務」，令病患和家屬痛苦不堪，也讓醫師無奈歎息，直到東尼．杭特（Tony Hunter）博士發現致癌基因與訊息傳導的路徑，才為癌症帶來治療的新方法。在他的研究基礎上，布萊恩．德魯克爾（Brian Druker）博士及約翰．曼德森（John Mendelsohn）博士深入探索標靶藥物治療領域，終於將「不可能」轉化為「可能」，開啟了癌症治療研究的新時代，他們因此共同獲得第三屆唐獎生技醫藥獎。

《持志以恆：唐獎第三屆得主的故事》專訪及側寫四大獎項（永續發展獎、生技醫藥獎、漢學獎、法治獎）八位得主的重要成就及奮鬥歷程，其中生技醫藥獎三位得主徹底改變了治療癌症的方法，宣告精準醫療時代的來臨：

東尼．杭特博士

科學界赫赫有名的「資深公民」（senior citizen）東尼．杭特博士，是美國索爾克生物研究所（The Salk Institute，常見譯為沙克研究所）生物學教授，1979 年發現正常細胞轉變為惡性細胞的過程，這個過程稱為「蛋白質酪胺酸的磷酸化」，而吾人對細胞活動如何被調控，才有了全新的認知；後來，許多和生物發育、致病相關的調控機制陸續被發現。而它此一重要發現，卻有個有趣的過程。

在當時，科學界僅知兩種胺基酸有磷酸化（Phosphorylation）現象，即蘇胺酸（threonine）與絲胺酸（serine）。磷酸化意指「在分子上加上磷酸根（PO₃^2-）」，這個作用在生物化學中有很重大的效用，可能會造成截然不同的訊息傳遞，甚或大幅影響原有蛋白質的功能。

杭特在科學上的主要貢獻，在於他研究會引發癌症的多瘤病毒的蛋白激酶（protein kinase）時，誤打誤撞發現其作用是讓第三種胺基酸酪胺酸（tyrosine）磷酸化；在後續的實驗中，更進一步證實了多瘤病毒與勞斯肉瘤病毒（Rous sarcoma virus）致癌的轉化蛋白都是酪胺酸激酶，這個發現暗示了失控的酪胺酸磷酸化機制是癌症起源的關鍵，更進一步成為現今研發標靶藥物的濫觴。

但為什麼其他科學家沒能更早發現酪胺酸磷酸化呢？

以杭特自己的話形容，他的破天荒發現，實在是出於偶然，因為進行實驗之前，他「懶得去換新的緩衝液」。假如緩衝液換新，它的 pH 值將會是 1.9，當時所有的人都不知道這個酸鹼度並不能在薄層電泳的過程中，將磷酸酪胺酸和磷酸蘇胺酸分開。

但是，杭特在實驗中使用了舊緩衝液，它的 pH 值在無意之中已降到 1.7，這個 pH 值會使磷酸酪胺酸和磷酸蘇胺酸分開。這個結果是意外的產物。杭特把這個重大發現歸功於他的懶。

布萊恩．德魯克爾博士

布萊恩．德魯克爾博士是美國奧勒岡健康與科學大學（OHSU）奈特癌症研究所所長，他成功開發治療慢性骨髓性白血病（又稱血癌）的藥物伊馬替尼（Imatinib；上市的商品名在美國是 Gleevec，在其他國家是 Glivec），療效顯著，一生獲獎無數，包括「阿爾巴尼醫學中心獎」、「日本國際賞」等國際獎項，更於 2018 年獲得唐獎第三屆生技醫藥獎。

「我相信標靶治療會有希望，我相信如果整合所有細胞如何變異的資訊，就能發展出有如巡戈飛彈的抗癌藥物，可以只摧毀癌細胞卻不會誤殺健康細胞。」他到奧勒岡健康與科學大學工作時，只有一個目標，就是找到一種藥，能夠臨床用在他的病人身上。

搬到奧勒岡，他就開始研究各種化合藥物，不到六個星期，他發現了其中一種能夠殺死白血病細胞，而不傷及健康細胞的組合，這就是他一直夢想能找到的組合。這個化合藥物就是未來藥物 Gleevec 的雛型。

德魯克爾研發治療慢性骨髓性白血病藥物的初期，外界並不看好。直到 1998 年 6 月伊馬替尼進入臨床階段，54 名原本對其他藥物產生抗藥性的患者，四週後高達 53 人便恢復正常，結果讓人大為振奮。另一項歷時五年的追蹤調查中，有 98% 的病人血液維持正常，存活率達 89%，驚人的成果讓美國食品藥品監督管理局（FDA）將此藥列入優先審查名單。

2001 年 5 月，Gleevec 在短短不到三個月的時間獲准上市，破天荒創下 FDA 藥品審核的紀錄，《時代雜誌》（TIME）盛讚 Gleevec 是經過嚴格訓練的「獵癌狙擊手」，直接瞄準癌細胞弱點，彈無虛發，也因此確立了德魯克爾在癌症精準醫學領域的先驅地位。更重要的是，他的發現象徵癌症治療進入嶄新的標靶治療時代，效果更好、副作用更少，更啟發了其他 50 個以上癌症的精準療法。

約翰．曼德森博士

MD 安德森癌症中心前校長約翰．曼德森博士在加州大學聖地牙哥分校擔任癌症中心創始院長時，和戈登．佐藤（Gordon Sato）採取另一種策略，他們認為用抗體去阻擋細胞的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR），使受體酪胺酸激酶停止活化，應該是治療癌症的有效方法。EGFR 是受體酪胺酸激酶的原型，位於細胞表面，是驅動細胞生長的主要引擎。在多種癌症中都發現因為它過量或是突變而致癌，如頭頸癌、肺癌、食道癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌及大腸直腸癌等。

他們提出的大膽的假設是，如果用單株抗體把癌細胞中過量的 EGFR 受體堵住，讓負責細胞與細胞之間訊息傳送的表皮生長因子 (Epidermal Growth Factor, EGF) 無法結合，或許就可以阻止 EGFR 把生長的訊號往下傳送，阻止癌細胞繼續為非作歹。曼德森曾經描述這個機制就像是「用口香糖把鑰匙孔塞住」，讓鑰匙進不去。

1980 年代，大家對於 EGFR 跟 EGF 的觀念才剛剛開始。但是憑著信念與持之以恆的積極樂觀，曼德森跟佐藤找到了經費進行研究，費時三年，製造了上千個單株抗體，最後在 1983 及 1984 年成功用編號 225 的抗體，分別在細胞實驗與小鼠實驗中抑制酪胺酸激酶受體，進而抑制癌細胞的生長，成為史上第一例，也成為後人的典範。美國國家癌症研究院從此給予大量的研究補助。

然而從實驗室的成果，到藥廠願意做臨床試驗，仍有很長一段路要走。標靶藥物當時尚未問世，鮮少人相信抗體可以當作藥物。該抗體歷經一波三折，轉手再轉手，從小鼠的抗體改造成可以施打於人體的抗體並進行臨床試驗，終於在 20 年後的 2004 年獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批准用來治療大腸直腸癌，藥品名稱西妥昔單抗（cetuximab），商品名爾必得舒（Erbitux）。它是第一個利用抗體去抑制受體之酪胺酸激酶活性的標靶藥物。2006 年再獲准用在頭頸癌的治療。

如今，利用單株抗體作為藥物已是普遍的方法，EGFR 更是眾多抗癌藥物針對的標的物，證明了曼德森眼光之精準。

蛋白質酪胺酸磷酸化與酪胺酸激酶的發現，為之後 40 年的研究播下種子，使世人對於細胞的生長與癌症發生的基礎原理得以透徹了解。酪胺酸激酶標靶治療的開發，徹底改變治療癌症的方法。人們終於敢奢望，有一天癌症終可治癒。

中央研究究院院士龔行健比喻得好，他說，如果癌症是一輛失控、橫衝直撞的飛車，杭特首先找到車子引擎的開關；德魯克爾告訴我們啟動器的所在，讓引擎熄火；曼德森則是想出辦法把開關擋住，讓汽車無法發動引擎。

龔行健表示，杭特找出了引擎開關，德魯克爾和曼德森使用了不同的方法，都能讓失控的飛車拋錨，也就是讓癌細胞不再危害人體。

這三位得獎者對於科學和社會的貢獻之大，無法衡量，他們的成就充分展現傑出基礎研究如何轉化成臨床應用，並造福了全人類。

本文截自梁玉芳專訪唐獎得主：
東尼‧杭特、布萊恩‧德魯克爾、約翰‧曼德森

唐獎教育基金會
更多得主資訊：http://www.tang-prize.org/owner.php?cat=11&y=27
更多書籍資訊：http://www.tang-prize.org/publications.php?cat=21

參考資料：

1. Tony Hunter and the Serendipitous Discovery of the First Known Tyrosine Kinase: the Rous Sarcoma Virus Src Protein. (2016, April 13). Retrieved from https://norkinvirology.wordpress.com/2016/04/12
2. A Phosphorylation Pioneer. (2006, April 1). Retrieved from https://www.the-scientist.com/profile-old/a-phosphorylation-pioneer-47670
3. Williams, R. (2008). Tony Hunter: Kinase king. The Journal of Cell Biology, 181(4), 572-573. doi:10.1083/jcb.1814pi
4. Dr. Brian Druker, M.D. – Hero On the Hill. (2011, September 14). Retrieved from http://portlandinterviewmagazine.com/interviews/health/dr-brian-druker-m-d/
5. Dr. John Mendelsohn, 82, Researcher Who Led Top Cancer Center, Dies. (2019, January 18). Retrieved from https://www.nytimes.com/2019/01/18/obituaries/john-mendelsohn-dead.html
6. Hamilton, R. (2011, May 11). John Mendelsohn: The TT Interview. Retrieved from https://www.texastribune.org/2011/05/11/john-mendelsohn-the-tt-interview/
7. Making Cancer History Voices®  Oral History Collection, 2012 Retrieved from http://www3.mdanderson.org/library/hrc/ibooks/mendelsohn_edited.pdf
8. Lippman, S. M., & Kurzrock, R. (2019). Waun Ki Hong (1942–2019) John Mendelsohn (1936–2019). Cancer Cell, 35(2), 157-160. doi:10.1016/j.ccell.2019.01.014
9. Kawamoto, T., Sato, J. D., Le, A., Polikoff, J., Sato, G. H., & Mendelsohn, J. (1983). Growth stimulation of A431 cells by epidermal growth factor: identification of high-affinity receptors for epidermal growth factor by an anti-receptor monoclonal antibody. Proceedings of the National Academy of Sciences, 80(5), 1337-1341. doi:10.1073/pnas.80.5.1337