細胞能量不足？！ 免疫檢查點 PD-1 在 T 細胞代謝與耗竭中的功能性角色

　　2018 年 James P. Allison 教授以及  Tasuku Honjo 教授 以「發現免疫檢查點 （immune checkpoint） PD-1 及 PD-L1 」獲得諾貝爾生理及醫學獎。免疫檢查點就像是免疫系統的剎車，負責將太過活躍的免疫反應壓下，以免對自身組織造成傷害。然而，聰明的癌細胞會與人類 T 細胞中 PD-1 相互作用，使T細胞原有的效用功能 （effector functions） 降低、甚至喪失，這種情況就被稱為 T 細胞耗竭 （T cell exhaustion）。因此，能夠剪斷剎車線，提高免疫系統的功能，便成為免疫療法的重點之一。在此篇小新聞中，我們將介紹由賓州大學醫學院的 John Wherry 教授^[1]帶領的研究團隊發表於 Immunity 的重要發現，以代謝角度剖析 PD-1 如何調控 T 細胞耗竭的研究 。

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　　根據過往的研究，PD-1 被證明可以降低 T 細胞受器 （T cell receptor, TCR） 的活化及引起後續的 T 細胞免疫反應^[2]，同時 PD-1 亦抑制細胞的生長週期^[3]。研究發現，毒殺性 T 細胞 （cytotoxic T lymphocytes; CTLs） 在持續性抗原刺激如癌細胞 （persistent antigen stimulation; e.g., cancer） 時，PD-1 刺激將導致轉錄因子 FoxO1 活性提高，進而誘使代謝路徑 （如 AKT 或 mTOR 途徑）[註一] 被損害，且又更提高　PD-1　的表現，形成一個導致　T　細胞耗竭的正回饋^[4]。因此團隊認為積極反應的 T 細胞與耗竭 T 細胞所使用的代謝路徑必有所不同，因而欲以代謝角度對 T 細胞耗竭進行研究。

註一：PI3K-AKT-mTOR 訊息路徑是控制細胞代謝的樞紐，負責接收胰島素訊號，並調控葡萄糖的吸收及後續使用，在細胞生長及分化中扮演重要角色。

　　細胞內有兩條主要的能量獲取路徑，分別為醣解作用 （glycolysis） 及氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS），因此團隊決定先從這兩條代謝路徑著手。團隊首先透過轉錄體分析 （transcriptomic analyses）後發現：該兩條路徑的相關基因表現在耗竭 T 細胞中都被抑制。同時， T 細胞在轉為耗竭後，將降低向環境獲取葡萄糖的能力，團隊由此推測是葡萄糖轉運蛋白1 （Glucose Transporter 1, GLUT1） 的表現量在耗竭 T 細胞中被抑制了。經過實驗發現在 T 細胞中提高 GLUT1 的表現量可以恢復 T 細胞積極毒殺的功能。研究團隊在實驗中進一步說明 PD-1 刺激將導致葡萄糖無法被正常吸收，並且損害 mTOR 路徑而導致粒線體的功能異常 （mitochondrial dysfunction）及活性氧化物 （reactive oxygen species）的產生。在 T 細胞耗竭的進程中，粒線體的質量 （mass） 會些微增加，除此之外，不正常功能的粒線體比例也跟著提高。在兩條能量獲取路徑受損情況中，細胞將轉為透過代謝脂肪酸 （fatty acid oxidation） 獲取較少能量，儘管這已無法彌補前述的能量損失。

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　　進一步而言，團隊認為只要能夠阻斷　PD-1，也許就能扭轉耗竭的代謝失衡。果然，研究團隊證明了利用阻斷性的抗　PD-1　抗體，不但增加葡萄糖的攝取，扭轉了失衡的代謝途徑，並使原本耗竭的　T　細胞可以再度正常生長及活化，進而執行正常的毒殺功能。為了更進一步證明　PD-1　調控的代謝與　T　細胞耗竭直接相關，研究團隊分析了一個很重要的調控代謝的轉錄因子 （Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ coactivator 1α, PGC-1α），發現 PD-1 可以抑制 PGC-1α，而抗 PD-1 的抗體更可以回復 PGC-1α 的活性，使原本耗竭的 T 細胞再活化，再再證實了免疫檢查點 PD-1 所調控的代謝失衡，與 T 細胞耗竭密切相關。

　　綜合以上實驗結果，調控免疫檢查點可以改變細胞內的代謝狀態，進而提高 T 細胞的積極毒殺功能，並達到更好的抗癌或是其他疾病治療的效果。因此以代謝角度研究不同疾病模型的研究越來越炙手可熱，而這些研究成果都有望替疾病帶來更多的治療線索。

參考文獻：

1. Bengsch, B., Johnson, A. L., Kurachi, M., Odorizzi, P. M., Pauken, K. E., Attanasio, J., … & Wherry, E. J. (2016). Bioenergetic insufficiencies due to metabolic alterations regulated by the inhibitory receptor PD-1 are an early driver of CD8+ T cell exhaustion. Immunity, 45(2), 358-373. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.07.008
2. Honda, T., Egen, J. G., Lämmermann, T., Kastenmüller, W., Torabi-Parizi, P., & Germain, R. N. (2014). Tuning of antigen sensitivity by T cell receptor-dependent negative feedback controls T cell effector function in inflamed tissues. Immunity, 40(2), 235-247. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.11.017
3. Patsoukis, N., Sari, D., & Boussiotis, V. A. (2012). PD-1 inhibits T cell proliferation by upregulating p27 and p15 and suppressing Cdc25A. Cell Cycle, 11(23), 4305-4309. doi: https://doi.org/10.4161/cc.22135
4. 4. Staron, M. M., Gray, S. M., Marshall, H. D., Parish, I. A., Chen, J. H., Perry, C. J., … & Kaech, S. M. (2014). The transcription factor FoxO1 sustains expression of the inhibitory receptor PD-1 and survival of antiviral CD8+ T cells during chronic infection. Immunity, 41(5), 802-814. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.10.013

撰文｜蕭皓文
審稿｜蔡宗霖