避免吞噬－面對伊波拉病毒的新策略

伊波拉病毒 (Ebola virus, EBOV) 是一個造成嚴重出血症狀與高致死率的病毒，能夠通過體液如汗液及尿液傳染，而患者的糞便中更會包含大量的病毒顆粒，在實驗室中被歸類為生物防護性層級 4 (biosafety level 4, BSL-4) 的病毒。伊波拉病毒通常指的是伊波拉病毒屬 (Ebolavirus) 中的物種 Zaire ebolavirus，屬於絲狀病毒科 (Filoviridae)，結構上為長絲狀帶有外套膜的負股 RNA 病毒。伊波拉病毒主要感染巨噬細胞 (macrophage) 及樹突細胞 (dendritic cell)，感染的細胞將引起嚴重的發炎反應，造成周遭細胞嚴重壞死，其表徵為典型的出血性症狀。流行病學上由於伊波拉病毒感容易短時間內造成宿主死亡，使人類成為終端宿主 (dead-end host) 而不易造成大規模擴散，一般假設蝙蝠可能是病毒的起始來源。由於目前伊波拉病毒多在醫療及衛生管理缺乏的區域爆發，也因此開發相關疫苗及治療藥物成為世界衛生中的重要問題。目前開發中的疫苗包含病毒次單元、類病毒顆粒或甚至是表現伊波拉病毒醣蛋白的腺病毒疫苗[1]，然而類似的疫苗設計都針對 Zaire ebolavirus，缺乏對不同伊波拉病毒屬的通用性。

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當伊波拉病毒侵入人體，藉由病毒顆粒上的醣蛋白接合樹突細胞上的 C-型凝集素 (C-type lectin) 受體 DC-SIGN，同時樹突細胞上的死亡細胞偵測蛋白質 TIM 會接合病毒顆粒上的磷脂絲胺酸 (phosphatidylserine, Ptd-L-Ser)，此時，病毒便會藉由正常細胞死亡後被吞噬的途徑而被胞吞入巨噬細胞或是樹突細胞。由於吞噬性細胞接觸病毒僅是感染途徑的第一步，也因此 Dr. Nuria Izquierdo-Useros 及他的團隊[2]針對伊波拉病毒與樹突細胞的交互作用進行探討以更深入暸解其機制。目前已知在伊波拉病毒表面可以觀察到類似愛滋病毒 (HIV) 的表面神經節苷脂 (GM1)，GM1 可以結合樹突細胞上的 Siglec-1，然而伊波拉病毒是否利用相似機制進入宿主細胞依然是未解之謎。

因此，該研究團隊進行了一系列的病毒顆粒實驗。首先，研究團隊發現伊波拉病毒的外層的顆粒更能夠在被脂多醣 (LPS) 或是干擾素活化的樹突細胞中被吞噬。而未活化的樹突細胞僅能呈現與被低溫抑制吞噬作用的細胞相似的胞內病毒數量。進一步的實驗發現，以 anti-Siglec-1 抗體能夠減少被細胞吞噬的病毒顆粒數量，顯示樹突細胞必須在被活化且增加 Siglec-1 表現量後才能有效使病毒顆粒進入細胞。在實驗中，若以抗體阻斷 C-type lectin 卻不能如前者有效阻斷病毒顆粒的吞噬，顯示病毒與 Siglec-1 可能有直接的作用關係，而非透過 C-type lectin 的幫助。若抑制 Siglec-1 表現亦能有效限制病毒顆粒被攝入細胞中的數量。

除此之外，研究團隊亦成功產生更有效的 anti-Siglec-1 抗體，有效提升該抗體作為抑制伊波拉病毒進入細胞的能力。利用這個抗體，研究團隊將能更有效地阻斷體內樹突細胞攝入伊波拉病毒，進而避免病毒在體內的複製，成為具有潛力的疫苗策略。更重要的是，這個抑制策略能夠成為更通用的伊波拉病毒疫苗藥物。有趣的是，這個 anti-Siglec-1 抗體也能在實驗中抑制愛滋病毒的侵入。也同時顯示該抗體與機制成為未來病毒疫苗的開發目標。

參考文獻：

1. Hoenen, T., Groseth, A., & Feldmann, H. (2019). Therapeutic strategies to target the Ebola virus life cycle. Nature Reviews Microbiology, 17(10), 593-606. https://doi.org/10.1038/s41579-019-0233-2
2. Perez-Zsolt, D., Erkizia, I., Pino, M., García-Gallo, M., Martin, M. T., Benet, S., … & Muñiz-Trabudua, X. (2019). Anti-Siglec-1 antibodies block Ebola viral uptake and decrease cytoplasmic viral entry. Nature microbiology, 1. https://doi.org/10.1038/s41564-019-0453-2

撰文｜蔡宗霖
審稿｜戴安順