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大腦類器官的里程碑

近年來類器官的技術興起,科學家將具有再生潛能的細胞懸浮培養於搖瓶中,能產生自我組織形成三維結構的「類器官」,並再現器官早期胞芽發育的進程。相較於二維組織細胞培養,此技術產生的樣本更為複雜且貼近真實體內生理機制,為藥物篩檢平臺提供更加類比真實器官的疾病模型。然而,相對於其他器官,大腦更加地縝密且多樣,不同方法、乃至同樣實驗重複間所得到的產物均不盡相同,這樣的不穩定性導致大腦類器官於應用層面,仍難以保證其一致性與代表性。

於此,本期主旨文章——由美國哈佛大學、南加州大學、及麻省理工學院團隊聯手發表於《自然》期刊——便試圖標準化四種不同的步驟,繼承了領域先驅——已故的日本幹細胞學家笹井芳樹——並進一步優化其於 2013 年率先發表的成果 [2] ,成功使大腦類器官可培養超過六個月,提供了更加完整的發育軌跡。為分析並研究此離體培養的發育行為,研究人員由 4 種細胞株(包括男性與女性)誘導而成的幹細胞,經由上述方法培養,取三個月與六個月兩時間點,收集 16 萬顆單細胞 RNA 定序結果,比較類器官的細胞類型組成與真實胚胎大腦,結果顯示,在保留來源細胞遺傳背景的前提下, 95% 的類器官反映與體內近乎相同的發育過程;也就是說,儘管有一定程度的遺傳歧異,這些細胞經由標準化的步驟,於獨立的類器官個體中,都可以分化為相同種類的細胞,並以正確的順序、遷移至正確的相對位置。

人類大腦類器官。https://bit.ly/2SEL3GC

這一項重大突破將成為往後眾多腦神經生物學的基石,奠定了可靠且可對照的研究模型,團隊主持人 Arlotta 教授便表示,他們已著手結合 CRISPR/Cas9 基因編輯技術,開發自閉症的模式類器官,這將有效率且精準地引導後續研究,以揭開精神疾病的病因。除此之外,也使得更多相關領域研究學者對其後續應用相當樂觀,包括腦部學習功能與腦部發育缺陷、並有望橋接並多物種間不同的大腦發育模式。

參考文獻:

  1. Velasco, Silvia, et al. “Individual brain organoids reproducibly form cell diversity of the human cerebral cortex.” Nature (2019): 1. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1289-x
  2. Kadoshima, Taisuke, et al. “Self-organization of axial polarity, inside-out layer pattern, and species-specific progenitor dynamics in human ES cell–derived neocortex.” Proceedings of the National Academy of Sciences 110.50 (2013): 20284-20289. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1315710110
  3. Mary Todd Bergman and Jessica Lau. “Reproducible, miniature 3D models of human brain tissue open new frontiers in neuroscience.” Harvard Stem Cell Institute | The Harvard Gazette (2019)  https://bit.ly/2SEL3GC

撰文|陳尚甫
審稿|陳曦

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陳尚甫

台大生科系畢業,目前就讀台大分子細胞學研究所碩士班二年級,由Investigator元老級創辦人黃筱鈞老師與中研院基因體中心呂仁老師共同指導。目前主要在中研院生醫所幹細胞核心實驗室出沒,參與題目主要以human somatic stem cell reprogramming與transdifferentiation為主。由於先前在不同實驗室見習 對合成生物學、發育生物學、再生醫學與臨床生醫工程都稍有涉獵與興趣,期待與大家交流,跨領域迸發新想法!

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