2019－微生物學回顧

微生物遍布土壤、海洋、天空，亦在我們的體表與體內。在演化的過程中，有些微生物一起與宿主演化共生，有些則演變成致病微生物，在人類歷史上帶來巨大的災難。在 2019 年三月與十一月，The Investigator Taiwan 分別介紹了生物體學以及致病微生物，讓我們一起回顧這兩個月的文章吧。

2007 年美國國家衛生研究院啟動了第一期的人類微生物計畫，藉由將細菌獨特的 16S rRNA 定序，發現人體口腔、腸胃道、肺部、皮膚皆存有與人類共生的細菌，並影響人體免疫、內分泌、神經等系統。因此，在去年三月份，我們報導近幾年來微生物體學的研究，並分享人類與微生物的平衡。

首先，我們分享了腸道菌與身心健康的關聯 [1, 2]，兩者的關聯是雙向的，大腦可以調控腸道的正常功能運作以及腸道免疫，而腸道菌透過自身的代謝產物或影響神經分泌某些傳導物質而影響大腦功能。腸-腦軸線（gut–brain axis）除了包含中樞神經系統，更包含自律神經系統，而腸道微生物促使腸道糖質新生作用 [3]，調節大腦飢餓感以及體內葡萄糖恆定，改善胰島素敏感性。除此之外，腸道微生物也有生理時鐘，會受宿主影響，也會影響宿主的生理時鐘 [4]。人類一生的生理作用與微生物息息相關，而新生兒亦如是，在其中一篇報導中 [5]，指出出生後六個月內只餵母乳的跟有攝取其他種乳品的嬰兒相比，有較低的機會產生腹瀉、肥胖、及糖尿病等疾病。

除了正常的生理功能，微生物亦與疾病的預防息息相關，如陰道的原生菌叢對於維持正常酸鹼性，黏膜完整度相關，亦可預防 HIV、HPV 等感染 [6]。預防感染性疾病之外，我們亦報導了 Dr. Takeshi Tanoue 與他的團隊的研究 [7]，其發現人類腸道菌可以活化小鼠的殺手 T 細胞，進而延緩腫瘤細胞的生成。然而，微生物也發現與腫瘤的形成相關，有研究指出肺部細菌會透過改變肺部免疫環境，造成局部發炎，加速肺腺癌細胞的生長 [8]，不過，此類研究亦為肺癌治療激發出新的想法。

三月份的報導針對微生物與人體間的微妙平衡，而十一月分的報導則針對近年來影響人類健康甚鉅的致病微生物進行深入的剖析。在這其中，病毒佔了非常重要的角色，因此十一月份報導的主軸以病毒為主。

首先值得提到的，是與最近 2019-nCoV 同一家族的 MERS-CoV 的相關研究 [9]，該研究指出在細胞感染 MERS-CoV 以及 H1N1 流感病毒後的產物 AM580 (為一種類視黃酸衍生物, retinoid derivative)，對於嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒（SARS-CoV）、H1N1流感病毒、腸病毒 A71 型（EV-A71）、茲卡病毒（Zika virus）與腺病毒第五型（Adv5）、MERS-CoV有抑制作用。進一步剖析其分子機制，發現 AM580 藉由抑制固醇調解元件結合蛋白（Sterol Regulatory Element-binding Protein, SREBP）達到抑制病毒生長的效果，而 SREBP 為人體內維持脂質代謝之重要因子，為打擊此類致命病毒帶來另外的啟發。

另外，我們亦報導登革熱病毒、人類免疫缺陷病毒、伊波拉病毒以及流感病毒。在登革熱病毒的報導中 [10]，證實 CLEC2 為一個登革病毒造成宿主傷害的重要因子，產生過度發炎的現象，並影響血小板與白血球的交互作用。在人類免疫缺陷病毒研究中 [11]，研究人員則發現了 RNA 結合蛋白 N4BP1 具有抑制反轉錄病毒 RNA 的功能。在伊波拉病毒報導中 [12]，研究團隊釐清伊波拉病毒進入宿主的機制，與樹突細胞上的樹突細胞上的 Siglec-1 受體息息相關，而藉由 anti-Siglec-1 抗體，其能具有提升抑制伊波拉病毒進入細胞的能力。最後，在流感病毒報導中 [13]，團隊提出一個對 A、B 型流感皆有效的共通抗體，為疫苗製造提出另一種想法。

除了病毒研究之外，我們亦琢磨於抗藥性細菌的研究，如臨床上常見，對 beta-lactam 類抗生素 [註一] 產生抗藥性的大腸桿菌 [14]，我們於 11 月的報導提到，在使用抗生素時，抗藥性大腸桿菌會將細胞壁脫落，形成「L型細菌」避免 beta-lactam 類抗生素的攻擊，而在停止抗生素使用後，又會恢復成正常的壁型細菌。由於 L 型不同於壁型，生長速度較慢且必須在滲透壓保護的狀態下生長，因此在一般的培養條件中不易發現，因此，若要有效清除復發性感染，可能須開立 beta-lactam 類以外之抗生素，提升治療的有效性。

在去年三月與十一月的報導中，我們見識了微生物群豐富的多樣性，也看到了致病微生物對人類健康的危害，藉由分子生物學以及新興的微生物體學 (microbiome) 讓我們對於他們有更透徹的了解。在此引用 2019 年三月份 PM 所寫下的一句話作為結論：「萬物之靈的人類並不能自我地生存。健康的生活品質，維繫在與這些數不清的微小生物群體達成適度的平衡上。」

註一：beta-lactam類抗生素主要攻擊細菌的細胞壁，例如：Penicillin、cephalosporin、carbapenem、monobactam類等。