公共衛生 微生物與免疫學 流行病學 病毒學

打擊流感病毒的新標靶——核蛋白

 

圖片來源:Pixnio. (2016, August 10). Free picture: graphical, representation, flu, virus. Retrieved from https://pixnio.com/science/microscopy-images/influenza/3d-graphical-representation-of-flu-virus# /Edited by Steve Lim
圖片說明:A型流感病毒結構

  今年年初起中國所爆發的 2019 新型冠狀病毒病讓全球如臨大敵,也因此發生許多連鎖效應,造成全球性的巨大損失。在大家都在關注著 2019 新型冠狀病毒時,A 型流感病毒依然在影響許多國家,從 2019 年 9 月起美國已有 1900 萬人感染,18 萬人住院以及 1 萬人死於 A 型流感之下 [1]。美國之外 A 型流感也影響世界各地,台灣也不例外,2019 年 10 月起已有 771 例感染且 56 人死亡 [2]。由數據可見流感病毒的影響遠遠大於 2019 新型冠狀病毒。

  A 型流感病毒的結構簡單,屬於 RNA 病毒的一種,因 RNA 的複製錯誤率高,因此流感病毒的變異速度快,因此治療上常常需要施打新的流感疫苗來防治。另外,市面上也有其他藥物來治療流感,包括大家耳熟能詳的克流感(或稱奧司他韋),這類藥物多辨識且抑制流感病毒上的血凝素(HA)以及神經氨酸酶(NA),因此會因為這些辨識的變異而導致藥物失效。根據 2009 年的文獻記載美國幾乎 100% 的 A 型流感都對克流感產生抗藥性,因此新的藥物開發可說是勢在必行 [3]

  本篇要介紹的是 2010 年香港大學袁國勇教授率領的團隊所發表在 Nature biotechnology 的一篇研究,該團隊發現 A 型流感病毒的核蛋白可以作為一個辨識的目標。他們從 5 萬多個化合物篩選出了 950 個可以辨識病毒的化合物。並用細胞病變作用篩選進行第二輪的篩選最終得到 39 個潛力好的化合物。這 39 個化合物僅有 5 個能夠辨識 A 型流感病毒的核蛋白,也僅有 FA-1 這個分子能夠非常好的抑制 A 型流感病毒的核蛋白聚集在細胞核周圍進而達到抑制病毒的效果 [4]

  藉由這個 FA-1 的結果,他們進一步合成許多類似物試圖去找到更好的化合物。其中 FA-4,又稱 Nucleozin 具有非常好的溶解度以及抑制A型流感病毒的效果。在本篇中,該團隊用電腦模型分析 FA-4 與 Nucleozin 的結合方式與位置,並利用細胞實驗了解其抑制機制。最後,他們也利用動物實驗證實這個 Nucleozin 能夠抑制病毒,約有 50% 的老鼠能夠在這個藥物的幫助下存活。

圖片來源:Kao, R. Y., Yang, D., Lau, L.-S., Tsui, W. H. W., Hu, L., Dai, J., … Yuen, K.-Y. (2010). Identification of influenza A nucleoprotein as an antiviral target. Nature Biotechnology, 28(6), 600–605. doi: 10.1038/nbt.1638
圖片說明:從化合物庫內篩選出的 FA-1 化合物及其衍生物。其中FA-4具有較好的病毒抑制效果並取名為 Nucleozin。

圖片來源:Kao, R. Y., Yang, D., Lau, L.-S., Tsui, W. H. W., Hu, L., Dai, J., … Yuen, K.-Y. (2010). Identification of influenza A nucleoprotein as an antiviral target. Nature Biotechnology, 28(6), 600–605. doi: 10.1038/nbt.1638
圖片說明:Nucleozin 的效果能夠治療越 50% 被感染 A 型流感的老鼠,但仍無法像常用藥物 Zanamivir 有非常好的效果。

  總結來說,這研究發現了治療流感新的辨識結構——核蛋白,並且發現一個化合物 Nucleozin 可以有效的抑制流感病毒。然而,從老鼠實驗可以看出這個藥物並不是最好的藥物,其治愈力僅有50%,並無法有效的取代之前的藥物。然而這樣的發現激勵了許多研究團隊往病毒核蛋白方向前進,雖然這 10 年內並未有更好的突破,然而在今年初有團隊利用 Nucleozin 為樣本改良出一些新的化合物企圖找到更好的藥物來治療流感病毒 [5]

圖片來源:Pei, S., Xia, S., Yang, F., Chen, J., Wang, M., Sun, W., … Chen, J. (2020). Design, synthesis and in vitro biological evaluation of isoxazol-4-carboxa piperidyl derivatives as new anti-influenza A agents targeting virus nucleoprotein. RSC Advances, 10(8), 4446–4454. doi: 10.1039/c9ra10828a 圖片說明:2020年中國重慶科技大學利用原 Nucleozin 結構進一步製造許多衍生化合物並試圖找到更適合作為流感病毒的新藥物。

 

參考文獻:

[1] 流感和新冠病毒疫情:人們擔心的是什麼. (2020, February 13). Retrieved from https://www.bbc.com/zhongwen/trad/world-51485377

[2]台灣流感已56死!醫師:還有42萬劑公費疫苗能「救人一命」: Heho健康. (2020, February 5). Retrieved from https://heho.com.tw/archives/66829

[3] Layne, S. P., Monto, A. S., & Taubenberger, J. K. (2009). Pandemic Influenza: An Inconvenient Mutation. Science, 323(5921), 1560–1561.DOI: 10.1126/science.323.5921.1560

[4] Kao, R. Y., Yang, D., Lau, L.-S., Tsui, W. H. W., Hu, L., Dai, J., … Yuen, K.-Y. (2010). Identification of influenza A nucleoprotein as an antiviral target. Nature Biotechnology, 28(6), 600–605. doi: 10.1038/nbt.1638

[5]Pei, S., Xia, S., Yang, F., Chen, J., Wang, M., Sun, W., … Chen, J. (2020). Design, synthesis and in vitro biological evaluation of isoxazol-4-carboxa piperidyl derivatives as new anti-influenza A agents targeting virus nucleoprotein. RSC Advances, 10(8), 4446–4454. doi.org/10.1039/C9RA10828A

撰文|林偉強
審稿|王翊豪

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我是小強 Steve Lim
台灣大學分子醫學研究所 碩一學生
喜歡交流和分享科學的“中二”學生
喜歡寫文章 學習新的事務

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