由人類免疫缺乏病毒（HIV）造成的愛滋病尚無完全治癒解方且仍在全世界縱橫流行，最大挑戰之一為潛伏於感染者體內的病毒庫（virus reservoir），對應的一種新興療法為 「shock-and-kill」，亦即先激活病毒庫（即「shock」），再透過免疫系統的輔助對其大肆攻擊（即「kill」），試圖達成終極的治癒目標。以埃默里大學（Emory University）為主的研究團隊於今年發表了一種潛力新激活方法，並可望作為解析 HIV 病毒潛伏機制的開端 [1]。
HIV 是一種反轉錄病毒，然而一般的反轉錄病毒療法（antiretroviral therapy, ART）僅能使血中 HIV 病毒降低到無法測出的濃度，對嵌入宿主細胞 DNA 的潛伏病毒庫並無作用，且一旦停藥，病毒庫就會再次複製、釋放病毒至血液中使愛滋病復發，無法真正根絕患者體內的 HIV 病毒。
因此近期開始有愛滋病藥物轉開發以病毒庫為目標的「shock-and-kill」手段。第一步的 「shock」 使用潛伏反轉劑（latency-reversing agent, LRA），於病毒庫嵌入的細胞中激活潛伏病毒表現、複製；接著的 「kill 」以免疫系統清除這些細胞，期望藉此使病毒庫減量，逐漸完全清除病毒。
由於過往研究中使用的 LRA 未能穩定促進病毒庫表現，而此團隊先前已發現 CD8+ 淋巴球（lymphocytes）與猴免疫缺陷病毒（Simian immunoldeficiency virus, SIV）的抑制有關 [2]，故他們進一步假設，若結合 LRA 與損耗 CD8+ 淋巴球，針對 HIV 或許能有效激活病毒庫！
本研究中使用 N-803，一種 IL-15（白血球介素，interleukin）的超激活劑（superagonist），作為激活病毒庫的 LRA，其設計為兩股結構，依序接有 IL-15 受體、突變之 IL-15 與 IgG-Fc受體（圖一）。
團隊取 35 隻感染 SIV 的恆河猴，經過 1 年的 ART 治療後，依照後續處理分為以下三組（實驗設計如圖二）。
第一組：7 隻恆河猴，接受一週一次的 N-803 施打，共計 4 次。
第二組：14 隻恆河猴，接受一劑損耗 CD8 的抗體（CD8-depleting antibody）MT807R1。
第三組：14 隻恆河猴，接受一劑損耗 CD8 的抗體（CD8-depleting antibody）MT807R1，同時開始一週一次、共計 4 次的 N-803 施打。
圖一、N-803設計結構圖；圖二、實驗設計流程圖，TCID50：半數組織培養感染劑量、 i.v.：靜脈注射。（取自[2]，重新標號）
第一組單純施用 N-803：血液中病毒量未有顯著提升（病毒庫未顯著激活）。
第二組單純損耗 CD8：血液中病毒量有顯著提升。
第三組施用 N-803 並損耗 CD8：血液中病毒量較第二組提升更多。
團隊甚至額外再取經 ART 治療到 SIV 未能檢測出的恆河猴，以如第三組的同樣方式處理，仍有檢測到顯著血液病毒量提升。
圖三、a. 第一組病毒庫激活結果；b. 第二組病毒庫激活結果；c. 第三組病毒庫激活結果，箭頭代表施用時間點，不同顏色曲線代表各組內不同樣本。（取自[2]，經過裁剪）
圖四、a-c 為血液循環中 CD4+ T 細胞，每百萬細胞中 SIV DNA之含量；d-f 為淋巴結細胞，每百萬細胞中 SIV DNA 之含量。a.d. 為第一組；b.e. 為第二組；c.f. 為第三組；不同顏色曲線代表各組內不同樣本。ATI: Analytic Treatment Interruption。（取自[2]，經過裁剪）
圖五、每毫升血漿內 HIV RNA 複製數，箭頭表示施用藥劑時間點。（取自[2]，重新標號）
參考文獻：
[1] McBrien, J. B., Mavigner, M., Franchitti, L., Smith, S. A., White, E., Tharp, G. K., Walum, H., Busman-Sahay, K., Aguilera-Sandoval, C. R., Thayer, W. O., Spagnuolo, R. A., Kovarova, M., Wahl, A., Cervasi, B., Margolis, D. M., Vanderford, T. H., Carnathan, D. G., Paiardini, M., Lifson, J. D., … Silvestri, G. (2020). Author Correction: Robust and persistent reactivation of SIV and HIV by N-803 and depletion of CD8+ cells. Nature, 578(7796), E21-E21.
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撰文｜黃云宣
審稿｜王翊豪
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